Feststellung der Bedeutung der Typ-1-Interferon-Signalwegblockade in den zentralen Mechanismen der SLE-bedingten Müdigkeit (EPIC)

Unsere epidemiologischen Untersuchungen zur Müdigkeit bei Autoimmunerkrankungen haben starke Zusammenhänge mit Faktoren des Zentralnervensystems wie psychischer Gesundheit und kognitiven Dysfunktionen festgestellt, und die Forscher haben anschließend Pionierarbeit bei der Anwendung fortschrittlicher MRT-Gehirnmethoden geleistet, um neurobiologische mechanistische Erkenntnisse über Müdigkeit abzuleiten. Daher vermuten die Forscher, dass das Volumen der Basalganglien ein wichtiger Indikator für den Schweregrad der Müdigkeit ist. Die Basalganglien gelten in bildgebenden Neuroimaging-Studien zur Müdigkeit im gesamten chronischen Krankheitsspektrum11 als ausschlaggebend, und Müdigkeit ist ein bestimmendes klinisches Merkmal von Basalganglienstörungen wie der Parkinson-Krankheit. Interessanterweise zeigte eine 3-Tesla-(3T)-MRT-Spektroskopiestudie an Hepatitis-C-Patienten einen möglichen Anstieg der Glutamatkonzentrationen in den Basalganglien nach der Behandlung mit Interferon α, was wiederum mit einer Verschlechterung der gemeldeten Müdigkeitsniveaus korrelierte. Glutamat ist der wichtigste erregende Neurotransmitter des Gehirns. Präklinische Experimente deuten darauf hin, dass entzündliche Zytokine den extrazellulären Glutamatspiegel durch verschiedene Mechanismen erhöhen können, darunter die Verringerung der Aktivität von Enzymen, die Glutamat metabolisieren, und die Umkehrung des zellulären Efflux. Zu den Folgen eines erhöhten Glutamatspiegels gehören eine veränderte neuronale Integrität und eine Mikroglia-Aktivierung. Dementsprechend ist es bemerkenswert, dass die periphere Verabreichung von Interferon α in einem Mausmodell sowohl eine molekulare als auch eine phänotypische Aktivierung in Mikroglia induzierte.

Basalganglienglutamat könnte ein wichtiger Vermittler von Müdigkeit bei Krankheiten wie SLE sein, die auf der Aktivierung des Typ-1-Interferon-Signalwegs beruhen. Bis vor kurzem war es jedoch nicht möglich, diese Möglichkeit beim Menschen weitergehend zu untersuchen. Standardmäßige 3T-MRT-Scanner bieten keine ausreichende spektrale Auflösung, um Glutamat von Glutamin (einem bestimmten Metaboliten) zu unterscheiden, sodass frühere Studien nur vorläufige Beweise liefern. Die Universität Glasgow profitiert nun von einem der wenigen britischen Ultrahochfeld-7T-MRT-Scanner, der in eine klinische Forschungseinrichtung integriert ist. Die Verwendung von 7T- statt 3T-MRS (Magnetresonanzspektroskopie) ermöglicht aufgrund der höheren Larmorfrequenz und der verbesserten Dispersion der chemischen Verschiebung ein hochaufgelöstes quantifizierbares Glutamatsignal in kleinen subkortikalen Regionen. Die Forscher haben erfolgreich einzelne Voxel-MRS-Sequenzen bei 7T angewendet, um Glutamat bei Autoimmunerkrankungen zu quantifizieren, was die erforderliche Präzision für eine robuste Messung von Glutamat ermöglicht.

Eine nachgelagerte Auswirkung eines Glutamat-Ungleichgewichts kann eine gestörte Gehirnaktivität sein. Die funktionelle MRT (fMRT) nutzt die unterschiedliche magnetische Stärke von sauerstoffhaltigem und sauerstofffreiem Hämoglobin, um ein vom Blutsauerstoffgehalt abhängiges (BOLD) Signal zu erzeugen, ein Ersatzmaß für die Gehirnaktivität. Bei Autoimmunerkrankungen haben die Forscher Müdigkeit auch mit einer verbesserten fMRT-Konnektivität zu einer Reihe von Gehirnregionen in Verbindung gebracht, insbesondere zum Dorsal Attention Network. Ermüdung war auch signifikant mit einer erhöhten funktionalen Konnektivität zwischen dem Standardmodusnetzwerk und der Isolierung verbunden. Dies ist der am besten reproduzierbare Biomarker für Fibromyalgie, eine chronische Schmerzstörung, die durch gleichzeitig bestehende Müdigkeit gekennzeichnet ist und bei SLE auffällig häufig vorkommt, wo sie tatsächlich ein wichtiger Prädiktor für Müdigkeit ist.

Diese Innovationen in der MRT-Bildgebung ermöglichen uns nun den günstigen Einsatz von Anifrolumab zur pharmakologischen Blockierung von Typ-1-Interferonrezeptoren, um unsere Hypothese zu testen, dass die Blockade des Typ-1-Interferonwegs zu einer Verringerung des Glutamats in den Basalganglien des Gehirns führt. Dies wiederum wird das Verständnis des Mechanismus der Müdigkeit bei Menschen mit SLE erleichtern.