Etablering af fremtræden af ​​type 1 interferonbaneblokade i de centrale mekanismer for SLE-relateret træthed (EPIC)

Vores epidemiologiske undersøgelser af træthed ved autoimmun sygdom har identificeret stærke sammenhænge med centralnervesystemfaktorer såsom mental sundhed og kognitive dysfunktioner, og efterforskerne har efterfølgende været banebrydende i anvendelsen af ​​avancerede MR-hjernemetoder for at udlede neurobiologisk mekanistisk indsigt i træthed. Som et resultat heraf har efterforskerne impliceret basalgangliavolumen til at være en nøglemarkør for træthedsgrad. De basale ganglier er blevet anset for at være afgørende i neuroimaging undersøgelser af træthed på tværs af kronisk sygdomsspektret11, og træthed er en definerende klinisk karakteristik af basale ganglier lidelser såsom Parkinsons sygdom. Spændende nok viste en 3 Tesla (3T) MR-spektroskopi-undersøgelse af hepatitis C-patienter mulige stigninger i basalgangliernes glutamatkoncentrationer efter behandling med interferon α, som igen korrelerede med forværrede rapporterede niveauer af træthed. Glutamat er hjernens fremmeste excitatoriske neurotransmitter. Prækliniske eksperimenter tyder på, at inflammatoriske cytokiner kan øge ekstracellulære glutamatniveauer gennem forskellige mekanismer, herunder faldende aktivitet af glutamatmetaboliserende enzymer og vende cellulær efflux. Konsekvenserne af forhøjet glutamat omfatter ændret neuronal integritet og mikroglial aktivering. Tilsvarende er det bemærkelsesværdigt, at perifer administration af interferon α i en musemodel inducerede både molekylær og fænotypisk aktivering i mikroglia.

Basalganglia-glutamat kan være en vigtig mediator af træthed ved sygdomme, såsom SLE, som understøttes af type 1-interferon-pathway-aktivering. Indtil for nylig har det dog ikke været muligt at undersøge denne mulighed mere robust hos mennesker. Standard 3T MRI-scannere giver ikke tilstrækkelig spektral opløsning til at skelne glutamat fra glutamin (en særskilt metabolit), og tidligere undersøgelser giver derfor kun foreløbige beviser. University of Glasgow drager nu fordel af en af ​​de få britiske ultrahøjfelt 7T MR-scannere, der er indlejret i en klinisk forskningsfacilitet. Brugen af ​​7T i stedet for 3T MRS (magnetisk resonansspektroskopi) tillader et højt opløst kvantificerbart glutamatsignal inden for små subkortikale områder på grund af højere Larmor-frekvens og forbedret kemisk skiftdispersion. Forskerne har med succes anvendt enkelt voxel MRS-sekvenser ved 7T for at kvantificere glutamat i autoimmun sygdom, hvilket muliggør den nødvendige præcision til robust at måle glutatmat.

En nedstrøms påvirkning af enhver glutamatubalance kan være dysfunktionel hjerneaktivitet. Funktionel MR (fMRI) udnytter den differentielle magnetiske styrke af oxygeneret og deoxygeneret hæmoglobin til at generere et Blood Oxygen Level Dependent (BOLD) signal, et surrogatmål for hjerneaktivitet. Ved autoimmun sygdom har efterforskerne også relateret træthed til forbedret fMRI-forbindelse til en række hjerneregioner, især Dorsal Attention Network. Træthed var også signifikant forbundet med øget standardtilstandsnetværk for at isolere funktionel forbindelse. Dette er den mest reproducerbare biomarkør for fibromyalgi, en kronisk smertelidelse, der er defineret af sameksisterende træthed og er iøjnefaldende udbredt i SLE, hvor det faktisk er en væsentlig forudsigelse for træthed.

Disse innovationer inden for MR-billeddannelse giver os nu mulighed for at bruge anifrolumab til farmakologisk blokering af type 1-interferon-receptorer for at teste vores hypotese om, at blokade af type 1-interferon-vejen vil føre til reduktioner i hjernens basalganglia-glutamat. Dette vil igen lette forståelsen af ​​mekanismen for træthed, der forårsages hos mennesker med SLE.