Az 1-es típusú interferon útblokád kiemelkedő szerepének kialakítása az SLE-vel kapcsolatos fáradtság központi mechanizmusaiban (EPIC)

Epidemiológiai vizsgálataink az autoimmun betegségek fáradtságára vonatkozóan erős összefüggéseket azonosítottak olyan központi idegrendszeri tényezőkkel, mint a mentális egészség és a kognitív diszfunkciók, és a kutatók ezt követően úttörő szerepet játszottak a fejlett MRI agyi módszerek alkalmazásában, hogy neurobiológiai mechanikai betekintést nyerjenek a fáradtságba. Ennek eredményeként a kutatók a bazális ganglionok térfogatát a fáradtság súlyosságának kulcsfontosságú markereként tartják számon. A bazális ganglionokat kulcsfontosságúnak tekintik a fáradtság neuroimaging vizsgálataiban a krónikus betegségek spektrumában11, és a fáradtság a bazális ganglion rendellenességek, például a Parkinson-kór meghatározó klinikai jellemzője. Érdekes módon egy 3 Tesla (3T) MRI-spektroszkópiás vizsgálat hepatitis C-ben szenvedő betegeken a bazális ganglionok glutamátkoncentrációjának lehetséges növekedését igazolta az interferon α-kezelést követően, ami viszont összefüggést mutatott a kimerültség súlyosbodásával. A glutamát az agy legelső serkentő neurotranszmittere. A preklinikai kísérletek azt sugallják, hogy a gyulladásos citokinek növelhetik az extracelluláris glutamát szintjét különféle mechanizmusokon keresztül, beleértve a glutamátot metabolizáló enzimek aktivitásának csökkentését és a sejtkiáramlás visszafordítását. A megnövekedett glutamát következményei közé tartozik a megváltozott neuronális integritás és a mikroglia aktiváció. Ennek megfelelően figyelemre méltó, hogy az interferon α perifériás beadása egérmodellben molekuláris és fenotípusos aktivációt is indukált a mikrogliákban.

A bazális ganglionok glutamátja a fáradtság fontos közvetítője lehet olyan betegségekben, mint például az SLE, amelyeket az 1-es típusú interferonút aktiválása támaszt alá. Mindazonáltal egészen a közelmúltig nem sikerült alaposan megvizsgálni ezt a lehetőséget embereken. A szabványos 3T MRI szkennerek nem biztosítanak elegendő spektrális felbontást a glutamát és a glutamin (egy külön metabolit) közötti megkülönböztetéshez, ezért a korábbi tanulmányok csak előzetes bizonyítékot kínálnak. A Glasgow-i Egyetem most azon kevés egyesült királyságbeli ultra-nagyterű 7T MRI-szkenner egyikét használja, amelyet klinikai kutatóintézetbe építenek be. A 7T használata a 3T MRS (mágneses rezonancia spektroszkópia) helyett nagy felbontású, kvantifikálható glutamát jelet tesz lehetővé kis szubkortikális régiókban a magasabb Larmor frekvencia és a jobb kémiai eltolódási diszperzió miatt. A kutatók sikeresen alkalmaztak egyetlen voxel MRS szekvenciákat 7T-nél a glutamát mennyiségi meghatározására autoimmun betegségekben, ami lehetővé teszi a szükséges pontosságot a glutatmát robusztus méréséhez.

Bármilyen glutamát-egyensúlyhiány következménye lehet az agyműködés zavara. A funkcionális MRI (fMRI) az oxigénnel dúsított és az oxigénmentesített hemoglobin differenciális mágneses erejét használja fel, hogy véroxigénszint-függő (BOLD) jelet generáljon, amely az agyi aktivitás helyettesítője. Az autoimmun betegségekben a kutatók a fáradtságot a fokozott fMRI-kapcsolattal is összefüggésbe hozták számos agyi régióval, különösen a Dorsalis Attention Network-vel. A fáradtság jelentősen összefüggött a megnövekedett alapértelmezett módú hálózat és az insula funkcionális kapcsolattal is. Ez a fibromyalgia leginkább reprodukálható biomarkere, egy krónikus fájdalom-rendellenesség, amelyet az egyidejűleg fennálló fáradtság határoz meg, és feltűnően elterjedt az SLE-ben, ahol valóban a fáradtság fő előrejelzője.

Az MRI képalkotás ezen újításai most lehetővé teszik számunkra, hogy az anifrolumabot megfelelően alkalmazzuk az 1-es típusú interferonreceptorok farmakológiai blokkolására annak érdekében, hogy teszteljük hipotézisünket, miszerint az 1-es típusú interferon útvonal blokkolása az agyi bazális ganglionok glutamátjának csökkenéséhez vezet. Ez viszont megkönnyíti az SLE-ben szenvedő betegek fáradtságának mechanizmusának megértését.