Établir l'importance du blocage de la voie de l'interféron de type 1 dans les mécanismes centraux de la fatigue liée au LED (EPIC)

Nos enquêtes épidémiologiques sur la fatigue dans les maladies auto-immunes ont identifié de fortes associations avec des facteurs du système nerveux central tels que la santé mentale et les dysfonctionnements cognitifs, et les enquêteurs ont par la suite été pionniers dans l'application de méthodes avancées d'IRM cérébrale afin d'obtenir des informations mécanistiques neurobiologiques sur la fatigue. En conséquence, les enquêteurs ont impliqué le volume des noyaux gris centraux comme étant un marqueur clé de la gravité de la fatigue. Les noyaux gris centraux ont été considérés comme essentiels dans les études de neuroimagerie sur la fatigue dans l'ensemble du spectre des maladies chroniques11 et la fatigue est une caractéristique clinique déterminante des troubles des noyaux gris centraux tels que la maladie de Parkinson. Curieusement, une étude de spectroscopie IRM 3 Tesla (3T) menée auprès de patients atteints d'hépatite C a mis en évidence une augmentation possible des concentrations de glutamate dans les noyaux gris centraux après un traitement par interféron α, ce qui à son tour était corrélé à une aggravation des niveaux de fatigue signalés. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau. Des expériences précliniques suggèrent que les cytokines inflammatoires peuvent augmenter les niveaux de glutamate extracellulaire par divers mécanismes, notamment la diminution de l'activité des enzymes métabolisant le glutamate et l'inversion de l'efflux cellulaire. Les conséquences d’une augmentation du glutamate comprennent une altération de l’intégrité neuronale et une activation microgliale. De manière correspondante, il est à noter que l’administration périphérique d’interféron α dans un modèle murin a induit une activation à la fois moléculaire et phénotypique dans la microglie.

Le glutamate des noyaux gris centraux pourrait être un médiateur important de la fatigue dans des maladies telles que le LED, qui sont soutenues par l'activation de la voie de l'interféron de type 1. Cependant, jusqu’à récemment, il n’a pas été possible d’étudier de manière plus approfondie cette possibilité chez l’homme. Les scanners IRM 3T standard ne parviennent pas à fournir une résolution spectrale suffisante pour distinguer le glutamate de la glutamine (un métabolite distinct) et les études précédentes n'offrent donc que des preuves préliminaires. L’Université de Glasgow bénéficie désormais de l’un des rares scanners IRM 7T à champ ultra-élevé du Royaume-Uni à être intégré dans un centre de recherche clinique. L'utilisation de 7T plutôt que de 3T MRS (spectroscopie par résonance magnétique) permet un signal de glutamate quantifiable hautement résolu dans de petites régions sous-corticales en raison d'une fréquence de Larmor plus élevée et d'une dispersion améliorée du déplacement chimique. Les enquêteurs ont appliqué avec succès des séquences MRS à voxel unique à 7T pour quantifier le glutamate dans les maladies auto-immunes, ce qui permet la précision requise pour mesurer de manière robuste le glutatmate.

Un impact en aval de tout déséquilibre en glutamate peut être une activité cérébrale dysfonctionnelle. L'IRM fonctionnelle (IRMf) exploite la force magnétique différentielle de l'hémoglobine oxygénée et désoxygénée pour générer un signal dépendant du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD), une mesure de substitution de l'activité cérébrale. Dans les maladies auto-immunes, les enquêteurs ont également associé la fatigue à une connectivité améliorée de l'IRMf à un certain nombre de régions du cerveau, en particulier le réseau d'attention dorsale. La fatigue était également associée de manière significative à l’augmentation du réseau en mode par défaut pour isoler la connectivité fonctionnelle. Il s'agit du biomarqueur le plus reproductible de la fibromyalgie, un trouble douloureux chronique défini par une fatigue coexistante et visiblement répandu dans le LED où il constitue en effet un prédicteur majeur de la fatigue.

Ces innovations en imagerie IRM nous permettent désormais d'utiliser opportunément l'anifrolumab pour bloquer pharmacologiquement les récepteurs de l'interféron de type 1 afin de tester notre hypothèse selon laquelle le blocage de la voie de l'interféron de type 1 entraînera une réduction du glutamate des noyaux gris centraux du cerveau. Cela facilitera à son tour la compréhension du mécanisme de la fatigue provoquée chez les personnes atteintes de LED.