マイクロサテライト安定転移性結腸直腸がん患者を対象としたアテゾリズマブ、ベバシズマブ、チラゴルマブの第II相試験

包含基準:

1. 同意書に署名できること。
2. すべての研究手順を遵守し、研究期間中いつでも対応できる意欲と能力が表明されている。
3. インフォームドコンセントの時点で 18 歳以上。
4. 生検により切除不能な転移性結腸直腸腺癌が確認された。
5. RECIST v1.1 に従って研究者によって評価された、測定可能な疾患 (スキャンで表示および測定できる疾患)。
6. コホート A の場合、(1) 患者は治療前および治療中の生検を受ける意思を表明しなければならず、(2) 患者の疾患は生検を受けやすいものでなければなりません。
7. 東部協力腫瘍学グループのパフォーマンスステータスは0-2。
8. マイクロサテライトの安定した、および/または熟練したミスマッチ修復ステータスを文書化します。
9. KRAS、NRAS、BRAF 変異ステータスの文書化されたテスト。
10. 少なくとも(1)フルオロピリミジン、オキサリプラチン、およびイリノテカン化学療法、および(2)KRAS/NRAS/BRAF野生型左側疾患患者に対するEGFR阻害剤療法を含む、切除不能な転移性CRCの前治療に対する進行または不耐性。

11. 適切な血液機能および末端臓器機能。治験治療の初回投与前28日以内に得られた臨床検査結果によって定義される。

    • ANC ≧ 1.2 × 10^9/L
    • リンパ球数 ≥ 0.5 x 10^9/L
    • 血小板数 ≥ 100 × 10^9/L、前週に輸血を受けていない。
    • ヘモグロビン ≥ 9 g/dL;この基準を満たすために患者には輸血が行われる場合があります。
    • 血清総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常値の上限 (ULN)。既知のギルバート病患者は、ビリルビンが 3.0 × ULN 未満である可能性があります。

    • アスパラギン酸トランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼ、およびアルカリホスファターゼ ≤ 2.5 × ULN ただし、以下の例外があります。

      • 肝転移が確認されている患者の場合、AST および/または ALT ≤ 5 × ULN。
      • 肝転移または骨転移が確認されている患者の場合、ALP ≤ 5 × ULN。
    • 血清アルブミン ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
    • Cockcroft-Gault 式を使用して計算されるか、24 時間の採尿を使用して測定されたクレアチニン クリアランス ≥ 45 mL/min。
    • 抗凝固療法を受けていない患者の場合、国際正規化比および活性化部分トロンボプラスチン時間は 1.5 × ULN 未満です。
12. 治療的抗凝固療法を受けている患者は、INR と aPTT が抗凝固剤の使用目的の予想される治療範囲内にある安定したレジメンを受けていなければなりません。
13. スクリーニング時の HIV 検査が陰性であるか、HIV 既知の既往歴がある人の場合は、登録前の少なくとも 6 か月間、検出不能なウイルス量および CD4 数が 500 細胞/μL 以上であるという証拠を伴う抗レトロウイルス療法による感染制御が証明されている。
14. スクリーニング時の B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 検査が陰性。

15. スクリーニング時の B 型肝炎表面抗体 (HBsAb) 検査陽性、または以下のいずれかを伴うスクリーニング時の HBsAb 検査陰性:

    • 総B型肝炎コア抗体（HBcAb）陰性
    • 総 HBcAb 検査陽性、その後の定量的 B 型肝炎ウイルス (HBV) DNA < 500 IU/mL。
16. スクリーニング時の C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体検査が陰性、またはスクリーニング時の HCV 抗体検査陽性後に HCV RNA 検査が陰性。
17. 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）: 異性間性交を控えるか、避妊をすることに同意する。
18. 男性の場合：異性間性交やコンドームの使用を控えることへの同意、精子提供を控えることへの同意。

除外基準:

1. 研究手順を理解し、従う、および/または順守する患者の能力を妨げる可能性のある病気または状態。
2. 既知のマイクロサテライトの不安定性 - 高または不十分なミスマッチ修復ステータス、または MSI と MMR の両方のステータスが不明。
3. BRAF V600E 変異を記録した以前の検査、または KRAS、NRAS、および BRAF の不明な検査結果。
4. この試験では、活動性肝転移のある限られた数の患者が参加を許可されます。 根治的治療を受けた肝転移の病歴があり、登録の少なくとも6か月前に治療が行われ、その後の画像検査で肝臓に転移性疾患の証拠がない場合は、活動性肝疾患のない患者として登録できる可能性があります。
5. 既知の症候性、未治療、または進行性の中枢神経系転移。 追加の基準が満たされる場合、治療を受けたCNS病変を有する無症候性患者が対象となります。
6. -軟髄膜疾患または癌性髄膜炎の病歴。
7. 脊髄圧迫は手術や放射線治療では最終的には治療されません。
8. 制御不能な腫瘍関連の痛み。 鎮痛剤を必要とする患者は、研究開始時に安定した処方を受けていなければなりません。
9. 制御されていない胸水、心嚢水、または腹水があり、再発性のドレナージ手順が必要です。
10. -スクリーニング前3年以内の結腸直腸癌以外の悪性腫瘍の病歴。ただし、適切に治療された子宮頸部上皮内癌、基底細胞または扁平上皮細胞癌、限局性前立腺癌など、転移または死亡のリスクが無視できる悪性腫瘍を除く。または上皮内乳管癌。

11. 活動性の自己免疫疾患、コルチコステロイド、疾患修飾剤、および/または免疫抑制療法による治療を必要とする自己免疫疾患の病歴、または重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸を含むがこれらに限定されない免疫不全病気、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、または多発性硬化症。ただし、以下に挙げる例外があります。

    • 自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、甲状腺補充ホルモンを投与されている患者が研究の対象となる。
    • インスリン療法を受けており、コントロールされている1型糖尿病患者が研究の対象となる。

    • 湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者は、以下の条件をすべて満たす場合に限り、研究の対象となります。

      • 発疹は体表面積の 10% 未満を覆う必要があります。
      • 疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみが必要です。
      • 過去 12 か月以内に、ソラレンと紫外線 A 線照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪は発生していません。
12. 同種幹細胞または固形臓器の移植歴がある。
13. -特発性肺線維症、器質化肺炎、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、またはスクリーニング胸部CTスキャンでの活動性肺炎の証拠。
14. 結核および/または活動性結核の既知の病歴。
15. 登録時の画像検査で活動性の腸炎症。
16. 腹部瘻、胃腸穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴。
17. 消化管閉塞の臨床徴候または症状、または定期的な非経口水分補給、非経口栄養、または経管栄養の必要性。
18. 穿刺や最近の外科手術では説明できない腹部の自由空気の証拠。

19. 以下を含む、臨床的に重大な心血管機能障害の病歴または進行中の心血管機能障害：

    • -治験治療の初回投与前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴。
    • -治験治療の初回投与前6か月以内の心筋梗塞の病歴。
    • -研究治療開始前3か月以内にニューヨーク心臓協会クラスII以上の症状を伴う心不全。
    • 不安定な不整脈。
    • 症候性狭心症または不安定狭心症である冠状動脈性心疾患。
20. 高血圧の管理が不十分である。 これらのパラメータを達成するための降圧療法は許可されています。
21. -高血圧性クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴。

22. グレード 2 以上の蛋白尿。ディップスティック尿検査で 2+ 以上の蛋白、および 24 時間の採尿で 1.0 g 以上の蛋白によって証明されます。

    o スクリーニング時のディップスティック尿検査で 2+ 以上のタンパク質が検出されたすべての患者は、タンパク質を得るために 24 時間の尿採取を受けなければなりません。 ディップスティック尿検査でタンパク質が 2+ 未満の患者は研究の対象となり、24 時間の尿採取は必要ありません。

23. -治験治療開始前6か月以内の重篤な血管疾患。
24. -グレード4の静脈血栓塞栓症の病歴。
25. -スクリーニング前1か月以内にグレード2以上の喀血、またはその他の重篤な出血または出血リスクの病歴。
26. 遺伝性出血素因または出血の危険性のある重大な凝固障害の病歴または証拠。

27. -治験治療開始前4週間以内に大規模な外科的処置または重大な外傷を負った、または研究中に大規模な外科的処置が必要になると予想される。

    o この研究では、研究関連の生検は大規模な外科的処置とはみなされません。

28. -治験治療開始前7日以内の血管アクセス装置の設置を含む軽度の外科的処置。ただし、以下の例外がある。

    • 研究関連の生検は、除外基準では外科的処置とはみなされません。 治療前の研究生検は、研究治療開始の少なくとも 3 日前に実施する必要があります。
    • 患者は、十分な創傷治癒を含め、以前の手術から十分に回復していなければなりません。
29. 重篤な治癒していない創傷、進行中の潰瘍、または未治療の骨折。
30. -治験治療開始前4週間以内の重度の感染症。感染症の合併症、菌血症、重度の肺炎、または患者の安全に影響を与える可能性のある活動性感染症による入院が含まれますが、これらに限定されません。
31. スクリーニング時のエプスタイン・バーウイルス（EBV）ウイルスカプシド抗原免疫グロブリンM（IgM）検査陽性。 急性感染または慢性活動性感染の疑いをスクリーニングするために、臨床的に示されているとおり、EBV ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 検査を実施する必要があります。 EBV PCR検査陽性の患者は除外される。
32. -アスピリン（> 325 mg/日）、またはクロピドグレル（> 75 mg/日）の現在または最近（治験治療開始前10日以内）の使用、または最近（治験治療開始前<21日）の使用治療用血栓溶解剤。

33. 最近（治験治療開始前21日前）に全量経口または非経口抗凝固薬を開始した。 以下の基準が満たされる限り、全用量の経口または非経口抗凝固薬の使用が許可されます。

    • INR および/または aPTT は、(登録施設の医療基準に従って) 治療限界内にあります。
    • 患者は治験治療開始前の少なくとも21日間、安定した用量の抗凝固薬を服用している。
    • 研究治療開始前の21日以内に、新たな血栓塞栓症または悪化した血栓塞栓症の証拠や臨床的懸念はありません。
    • 患者には重篤な出血や出血リスクの既往歴はない。
    • 患者には、出血のリスクを著しく高める持続的な出血素因や解剖学的または病理学的状態はありません。

34. -治験治療開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療。

    o 予防的抗生物質の投与を受けている患者（例、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は研究の対象となります。

35. -治験治療開始前4週間以内の弱毒生ワクチンによる治療、または治験治療中のそのようなワクチンの必要性が予測される、チラゴルマブの最終投与後90日以内、またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内。
36. HBVに対する抗ウイルス療法による現在の治療。
37. -治験治療開始から21日以内または5半減期のいずれか短い方以内の全身抗がん療法による治療。
38. -治験治療の開始から42日以内に治験治療による治療。
39. -CD137アゴニスト、または抗LAG3、抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1、または抗TIGIT薬を含む治験中の免疫チェックポイント阻害療法による治療歴がある。
40. -サイクル1、治験治療の1日目から14日以内の以前の放射線療法、および/または放射線関連の有害作用の持続。 参加者は、治験治療開始前に放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線性肺炎を患っていない必要があります。 この研究では緩和的放射線療法（標的病変を含まない限り）が許可されています。
41. -試験治療開始前の4週間または5薬物消失半減期（いずれか長い方）以内の、インターフェロンおよびIL-2を含むがこれらに限定されない全身性免疫刺激剤による治療。

42. -治験治療開始前の2週間以内の全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子α[TNF-α]薬を含むがこれらに限定されない）による治療、または治験治療開始予定以下の例外を除き、治験治療中の全身性免疫抑制薬の必要性の割合。

    • 急性の低用量の全身免疫抑制剤投与または1回パルス用量の全身免疫抑制剤投与（例：造影剤アレルギーに対する48時間のコルチコステロイド）を受けた患者が研究の対象となる。
    • ミネラロコルチコイド、慢性閉塞性肺疾患または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドの投与を受けた患者が研究の対象となる。
    • 1日あたり10 mg以上のプレドニゾンまたは同等のプレドニゾンの慢性使用を必要とする患者
43. 研究治療の使用を禁忌する医薬品による治療の必要性、計画された治療を妨げる可能性がある、患者のコンプライアンスに影響を与える、または患者を治療関連の合併症のリスクを高める可能性がある。
44. -キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴。
45. -チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物、またはアテゾリズマブ、ベバシズマブ、またはチラゴルマブ製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
46. 妊娠中または授乳中、または妊娠の予定がある。
47. 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、または患者を治療のリスクが高くする可能性があります。