Исследование фазы II атезолизумаба, бевацизумаба и тираголумаба у пациентов с микросателлитным стабильным метастатическим колоректальным раком

Критерии включения:

1. Возможность подписать форму согласия.
2. Заявленное желание и способность соблюдать все процедуры исследования и быть доступным на протяжении всего периода обучения.
3. ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
4. Биопсия подтвердила неоперабельную метастатическую колоректальную аденокарциному.
5. Измеримое заболевание (заболевание, которое можно увидеть и измерить с помощью сканирования), по оценке исследователя согласно RECIST v1.1.
6. В когорте А: (1) пациент должен заявить о готовности пройти биопсию до и во время лечения, и (2) заболевание пациента должно поддаваться биопсии.
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0-2.
8. Документированный статус стабильного и/или эффективного восстановления микросателлитов.
9. Документированное тестирование на наличие мутаций KRAS, NRAS и BRAF.
10. Прогрессирование или непереносимость предшествующей терапии неоперабельного метастатического КРР, включая как минимум (1) химиотерапию фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом И (2) терапию ингибиторами EGFR для пациентов с левосторонним заболеванием дикого типа KRAS/NRAS/BRAF.

11. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам лабораторных исследований, полученных в течение 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

    • АНК ≥ 1,2 × 10^9/л
    • Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 10^9/л
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л, без переливания крови на предыдущей неделе.
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл; пациентам можно переливать кровь, чтобы соответствовать этому критерию.
    • Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); пациенты с известной болезнью Жильбера могут иметь уровень билирубина ≤ 3,0 × ВГН.

    • Аспартаттрансаминаза, аланинтрансаминаза и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН, за следующими исключениями:

      • У пациентов с подтвержденными метастазами в печени уровень АСТ и/или АЛТ ≤ 5 × ВГН.
      • У пациентов с подтвержденными метастазами в печени или костях ЩФ ≤ 5 × ВГН.
    • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
    • Клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или измеренный с помощью 24-часового сбора мочи.
    • Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты, международное нормализованное отношение и активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × ВГН.
12. Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны находиться на стабильном режиме, при этом МНО и АЧТВ должны находиться в пределах ожидаемого терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянта.
13. Отрицательный результат теста на ВИЧ при скрининге или, для лиц с известной историей ВИЧ, документально подтвердил контроль над инфекцией на фоне антиретровирусной терапии с доказательствами неопределяемой вирусной нагрузки и количества CD4 >500 клеток/мкл в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование.
14. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге.

15. Положительный результат теста на поверхностные антитела к вирусу гепатита В (HBsAb) при скрининге или отрицательный результат теста на HBsAb при скрининге, сопровождающийся одним из следующих признаков:

    • Отрицательное общее количество основных антител против гепатита В (HBcAb)
    • Положительный тест на общее HBcAb с последующим количественным определением ДНК вируса гепатита B (HBV) < 500 МЕ/мл.
16. Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный результат теста на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге.
17. Для женщин детородного возраста (WOCBP): согласие воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использования контрацепции.
18. Для мужчин: согласие воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использования презервативов, а также согласие воздерживаться от сдачи спермы.

Критерии исключения:

1. Заболевание или состояние, которое может повлиять на способность пациента понимать, следовать и/или соблюдать процедуры исследования.
2. Известная микросателлитная нестабильность - высокий или недостаточный статус восстановления несоответствия или неизвестный статус как для MSI, так и для MMR.
3. Предыдущее тестирование, документирующее мутацию BRAF V600E, или неизвестные результаты тестирования на KRAS, NRAS и BRAF.
4. В это исследование будет допущено ограниченное число пациентов с активными метастазами в печени. Пациенты, у которых в анамнезе были окончательно пролеченные метастазы в печени, причем лечение проводилось не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование и при отсутствии признаков метастатического поражения печени при последующих визуализационных исследованиях, могут иметь право быть зачисленными в качестве пациентов без активного заболевания печени.
5. Известные симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему. К участию в программе допускаются бессимптомные пациенты с пролеченными поражениями ЦНС при условии соблюдения дополнительных критериев.
6. Лептоменингеальная болезнь или карциноматозный менингит в анамнезе.
7. Компрессия спинного мозга, не поддающаяся окончательному хирургическому лечению и/или лучевой терапии.
8. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, на момент включения в исследование должны находиться на стабильном режиме.
9. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных процедур дренирования.
10. Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, отличных от колоректального рака, в течение 3 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти, таких как адекватно леченная карцинома шейки матки in situ, базальный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, или протоковая карцинома in situ.

11. Активное аутоиммунное заболевание, аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее лечения кортикостероидами, модифицирующими заболевание агентами и/или иммуносупрессивной терапией, или иммунодефицит, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительный процесс кишечника. заболевание, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, Синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз, за ​​исключениями, перечисленными ниже:

    • В исследовании могут участвовать пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, которые получают заместительную гормональную терапию щитовидной железы.
    • В исследовании могут участвовать пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин.

    • Пациенты с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго с дерматологическими проявлениями могут участвовать в исследовании только при соблюдении всех следующих условий:

      • Сыпь должна покрывать < 10% площади поверхности тела.
      • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
      • В течение предыдущих 12 месяцев не было случаев острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоэффективных пероральных кортикостероидов.
12. Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов.
13. Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, организующаяся пневмония, лекарственный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
14. Известный анамнез туберкулеза и/или активного туберкулеза.
15. Активное воспаление кишечника при визуализации на момент включения.
16. В анамнезе имеется брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшный абсцесс.
17. Клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости или необходимость регулярной парентеральной гидратации, парентерального питания или зондового питания.
18. Признаки наличия воздуха в брюшной полости, не объясненные парацентезом или недавней хирургической процедурой.

19. Наличие в анамнезе или активной клинически значимой сердечно-сосудистой дисфункции, включая следующее:

    • Инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
    • Инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
    • Сердечная недостаточность с симптомами класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
    • Нестабильная аритмия.
    • Ишемическая болезнь сердца, проявляющаяся симптоматической или нестабильной стенокардией.
20. Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия. Для достижения этих показателей разрешена антигипертензивная терапия.
21. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.

22. Протеинурия ≥ 2 степени, о чем свидетельствует наличие белка ≥ 2+ в анализе мочи с помощью тест-полоски и ≥ 1,0 г белка в суточном сборе мочи.

    o Все пациенты с содержанием белка ≥ 2+ в анализе мочи с помощью тест-полосок при скрининге должны пройти 24-часовой сбор мочи на наличие белка. Пациенты с содержанием белка <2+ в анализе мочи с помощью тест-полосок имеют право на участие в исследовании и не требуют 24-часового сбора мочи.

23. Значительное сосудистое заболевание в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
24. В анамнезе венозная тромбоэмболия 4 степени.
25. Кровохарканье ≥ 2 степени в анамнезе или другой риск серьезного кровотечения или кровотечения в течение 1 месяца до скрининга.
26. Анамнез или признаки наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения.

27. Крупная хирургическая процедура или значительная травматическая травма в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры во время исследования.

    o Биопсия, связанная с исследованием, не считается серьезной хирургической процедурой в этом исследовании.

28. Незначительные хирургические процедуры, включая установку устройства сосудистого доступа, в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, за следующими исключениями:

    • Биопсия, связанная с исследованием, НЕ считается хирургической процедурой в соответствии с критериями исключения. Биопсию исследования перед началом лечения следует проводить как минимум за 3 дня до начала исследуемого лечения.
    • Пациенты должны достаточно восстановиться после любой предшествующей операции, включая адекватное заживление ран.
29. Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
30. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии, или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность пациента.
31. Положительный результат теста на иммуноглобулин М (IgM) вирусного капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр (ЭБВ) при скрининге. Тест полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ВЭБ следует проводить по клиническим показаниям для выявления острой инфекции или подозрения на хроническую активную инфекцию. Исключаются пациенты с положительным результатом ПЦР-теста на ВЭБ.
32. Текущий или недавний (< 10 дней до начала исследуемого лечения) прием аспирина (> 325 мг/день) или клопидогреля (> 75 мг/день), или недавний (< 21 день до начала исследуемого лечения) прием терапевтические тромболитики.

33. Недавнее (менее 21 дня до начала исследуемого лечения) начало приема полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов. Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено при соблюдении следующих критериев:

    • МНО и/или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии с медицинским стандартом принимающего учреждения).
    • Пациент принимал стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум 21 дня до начала исследуемой терапии.
    • Нет никаких доказательств или клинических опасений по поводу новой или ухудшающейся тромбоэмболии в течение 21 дня до начала исследуемого лечения.
    • В анамнезе у пациента не было серьезных кровотечений или риска кровотечений.
    • У пациента нет стойкого кровоточащего диатеза, анатомо-патологических состояний, существенно повышающих риск кровотечения.

34. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

    o Пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

35. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости введения такой вакцины во время исследуемого лечения, в течение 90 дней после приема последней дозы тираголумаба или в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба.
36. Современное лечение гепатита В противовирусной терапией.
37. Лечение любой системной противораковой терапией в течение 21 дня или 5 периодов полураспада с момента начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что короче.
38. Лечение исследуемой терапией в течение 42 дней с момента начала исследуемого лечения.
39. Предварительное лечение агонистами CD137 или исследуемые методы блокады иммунных контрольных точек, включая агенты против LAG3, анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-TIGIT.
40. Предыдущая лучевая терапия в течение 14 дней после цикла 1, дня 1 исследуемого лечения и/или сохранение побочных эффектов, связанных с радиацией. До начала исследуемого лечения участники должны были выздороветь от всех связанных с радиацией токсичностей, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь лучевого пневмонита. В рамках исследования разрешена паллиативная лучевая терапия (при условии, что она не затрагивает целевые поражения).
41. Лечение системными иммуностимулирующими средствами, включая, помимо прочего, интерферон и IL-2, в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

42. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли-α [TNF-α]) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании необходимости системного иммунодепрессанта во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

    • К участию в исследовании допускаются пациенты, которые получали острые системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48-часовой прием кортикостероидов при аллергии на контраст).
    • В исследовании могут участвовать пациенты, получавшие минералокортикоиды, кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких или астме или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или недостаточности надпочечников.
    • Пациенты, которым требуется хроническое применение ≥ 10 мг преднизолона в день или его эквивалента.
43. Требование лечения любым лекарственным средством, которое противопоказано к использованию любого из исследуемых препаратов, может помешать запланированному лечению, повлиять на соблюдение пациентом режима лечения или подвергнуть пациента более высокому риску осложнений, связанных с лечением.
44. Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
45. Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичника китайского хомячка или к любому компоненту препаратов атезолизумаба, бевацизумаба или тираголумаба.
46. Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть.
47. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые являются противопоказаниями к использованию исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску лечения.