Et fase II-forsøg med Atezolizumab, Bevacizumab og Tiragolumab hos patienter med mikrosatellitstabil, metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Kan underskrive samtykkeerklæringen.
2. Erklæret vilje og evne til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og være tilgængelig i hele undersøgelsens varighed.
3. ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
4. Biopsi bekræftet, inoperabelt, metastatisk kolorektalt adenokarcinom.
5. Målbar sygdom (sygdom, der kan ses og måles på scanninger), som vurderet af investigator pr. RECIST v1.1.
6. Hvis i kohorte A, (1) skal patienten angive villighed til at gennemgå biopsier før og under behandling, og (2) skal patientens sygdom være modtagelig for biopsi.
7. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på 0-2.
8. Dokumenteret mikrosatellit stabil og/eller dygtig mismatch reparationsstatus.
9. Dokumenteret test for KRAS-, NRAS- og BRAF-mutationsstatus.
10. Progression på eller intolerance over for tidligere behandling for inoperabel, metastatisk CRC inklusive mindst (1) fluoropyrimidin, oxaliplatin og irinotecan kemoterapi OG (2) EGFR-hæmmerbehandling til patienter med KRAS/NRAS/BRAF vildtype venstresidet sygdom.

11. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret ved laboratorieresultater opnået inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    • ANC ≥ 1,2 × 10^9/L
    • Lymfocyttal ≥ 0,5 x 10^9/L
    • Blodpladetal ≥ 100 × 10^9/L, uden transfusion i den foregående uge.
    • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL; patienter kan blive transfunderet for at opfylde dette kriterium.
    • Serum total bilirubin ≤ 1,5 x den øvre grænse for normal (ULN); patienter med kendt Gilberts sygdom kan have en bilirubin ≤ 3,0 × ULN.

    • Aspartattransaminase, alanintransaminase og alkalisk phosphatase ≤ 2,5 × ULN med følgende undtagelser:

      • Til patienter med dokumenterede levermetastaser, ASAT og/eller ALAT ≤ 5 × ULN.
      • For patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser, ALP ≤ 5 × ULN.
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Kreatininclearance ≥ 45 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen eller målt med en 24-timers urinopsamling.
    • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering, internationalt normaliseret ratio og aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN.
12. Patienter, der får terapeutisk antikoagulering, skal have et stabilt regime med INR og aPTT inden for det forventede terapeutiske område for den påtænkte anvendelse af antikoagulanten.
13. Negativ HIV-test ved screening, eller, for dem med kendt anamnese med HIV, dokumenteret kontrol af infektion ved antiretroviral behandling med tegn på upåviselig viral belastning og CD4-tal på >500 celler/mikroL i mindst 6 måneder før tilmelding.
14. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening.

15. Positiv hepatitis B-overfladeantistoftest (HBsAb) ved screening eller negativ HBsAb-test ved screening ledsaget af en af ​​følgende:

    • Negativt totalt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb)
    • Positiv total HBcAb-test efterfulgt af kvantitativ hepatitis B-virus (HBV) DNA < 500 IE/ml.
16. Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening.
17. For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): aftale om at afstå fra heteroseksuelt samleje eller bruge prævention.
18. For mænd: aftale om at afstå fra heteroseksuelt samleje eller bruge kondom og aftale om at undlade at donere sæd.

Ekskluderingskriterier:

1. Sygdom eller tilstand, der kan forstyrre en patients evne til at forstå, følge og/eller overholde undersøgelsesprocedurer.
2. Kendt mikrosatellit ustabilitet-høj eller mangelfuld mismatch reparationsstatus eller ukendt status for både MSI og MMR.
3. Forudgående test, der dokumenterer en BRAF V600E-mutation, eller ukendte testresultater for KRAS, NRAS og BRAF.
4. Et begrænset antal patienter med aktive levermetastaser vil blive tilladt i dette forsøg. Dem med en historie med endeligt behandlede levermetastaser med behandling, der fandt sted mindst 6 måneder før indskrivning uden tegn på metastatisk sygdom i leveren ved efterfølgende billeddannelse, kan være berettiget til at optages som patient uden aktiv leversygdom.
5. Kendt symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet. Asymptomatiske patienter med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at yderligere kriterier er opfyldt.
6. Anamnese med leptomeningeal sygdom eller carcinomatøs meningitis.
7. Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling.
8. Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.
9. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer.
10. Anamnese med anden malignitet end kolorektal cancer inden for 3 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død, såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer, eller duktalt carcinom in situ.

11. Aktiv autoimmun sygdom, historie med autoimmun sygdom, der kræver behandling med kortikosteroider, sygdomsmodificerende midler og/eller immunsuppressiv terapi eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, sygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatose, Sjögren syndrom, Guillain-Barré syndrom eller multipel sklerose, med undtagelserne nedenfor:

    • Patienter med en historie med autoimmunrelateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

      • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen.
      • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider.
      • Der har ikke været nogen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
12. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
13. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse, eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.
14. Kendt historie med tuberkulose og/eller aktiv tuberkulose.
15. Aktiv tarmbetændelse på billeddiagnostik på tidspunktet for tilmelding.
16. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intra-abdominal byld.
17. Kliniske tegn eller symptomer på GI obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring.
18. Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb.

19. Anamnese med eller aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær dysfunktion, herunder følgende:

    • Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
    • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
    • Hjertesvigt med New York Heart Association klasse II eller højere symptomer inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
    • Ustabil arytmi.
    • Koronar hjertesygdom, der er symptomatisk eller ustabil angina.
20. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension. Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
21. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.

22. Grad ≥ 2 proteinuri, som påvist ved ≥ 2+ protein på målepindsurinanalyse og ≥ 1,0 g protein i en 24-timers urinopsamling.

    o Alle patienter med ≥ 2+ protein på oliepindsurinalyse ved screening skal gennemgå en 24-timers urinopsamling for protein. Patienter med < 2+ protein under urinprøve med dipstick er kvalificerede til undersøgelsen og kræver ikke 24-timers urinopsamling.

23. Betydelig vaskulær sygdom inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
24. Anamnese med grad 4 venøs tromboembolisme.
25. Anamnese med grad ≥ 2 hæmoptyse eller anden alvorlig blødnings- eller blødningsrisiko inden for 1 måned før screening.
26. Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning.

27. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen.

    o Studierelaterede biopsier betragtes ikke som større kirurgiske indgreb i denne undersøgelse.

28. Mindre kirurgiske indgreb, herunder placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser:

    • Studierelaterede biopsier betragtes IKKE som kirurgiske indgreb under eksklusionskriterierne. Forundersøgelsesbiopsier før behandling bør udføres mindst 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
    • Patienterne skal være tilstrækkeligt restituerede efter enhver tidligere operation, inklusive tilstrækkelig sårheling.
29. Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
30. Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse på grund af infektionskomplikationer, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke patientsikkerheden.
31. Positiv Epstein-Barr virus (EBV) viral capsid antigen immunoglobulin M (IgM) test ved screening. En EBV-polymerasekædereaktion (PCR)-test bør udføres som klinisk indiceret for at screene for akut infektion eller formodet kronisk aktiv infektion. Patienter med en positiv EBV PCR-test er udelukket.
32. Aktuel eller nylig (< 10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (> 325 mg/dag), eller clopidogrel (> 75 mg/dag), eller nylig (< 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) brug af terapeutiske trombolytiske midler.

33. Nylig (< 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) påbegyndelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia. Brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe følgende kriterier er opfyldt:

    • INR og/eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den indskrivende institution).
    • Patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesterapi.
    • Der er ingen tegn på eller klinisk bekymring for ny eller forværret tromboemboli inden for 21 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
    • Patienten har ingen historie med alvorlig blødning eller blødningsrisiko.
    • Patienten har ingen vedvarende blødende diatese eller anatomisk eller patologisk tilstand, der væsentligt øger risikoen for blødning.

34. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

    o Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdomsforværring) er kvalificerede til undersøgelsen.

35. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsesbehandling, inden for 90 dage efter den sidste dosis af tiragolumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
36. Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV.
37. Behandling med enhver systemisk anti-cancerterapi inden for 21 dage eller 5 halveringstider efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er kortere.
38. Behandling med en undersøgelsesterapi inden for 42 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
39. Forudgående behandling med CD137-agonister eller forsøgsbehandlinger med immunkontrolpunktblokade, herunder anti-LAG3-, anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-TIGIT-midler.
40. Forudgående strålebehandling inden for 14 dage efter cyklus 1, dag 1 af undersøgelsesbehandlingen og/eller vedvarende strålingsrelaterede bivirkninger. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis før studiebehandlingens start. Palliativ strålebehandling (så længe den ikke involverer mållæsioner) er tilladt på undersøgelsen.
41. Behandling med systemiske immunstimulerende midler, inklusive, men ikke begrænset til, interferon og IL-2 inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

42. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumor nekrose faktor-α [TNF-α] midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning. behov for systemisk immunsuppressiv medicin under studiebehandling med følgende undtagelser:

    • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen.
    • Patienter, der fik mineralokortikoider, kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma, eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens, er kvalificerede til undersøgelsen.
    • Patienter, der kræver kronisk brug af ≥ 10 mg prednison dagligt eller tilsvarende
43. Krav om behandling med et hvilket som helst lægemiddel, der kontraindikerer brugen af ​​nogen af ​​undersøgelsesbehandlingerne, kan forstyrre den planlagte behandling, påvirke patientens compliance eller sætte patienten i højere risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.
44. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
45. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-, bevacizumab- eller tiragolumab-formuleringerne.
46. Graviditet eller amning, eller intention om at blive gravid.
47. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko ved behandling.