Badanie fazy II atezolizumabu, bewacyzumabu i tiragolumabu u pacjentów ze stabilnym mikrosatelitarnym rakiem jelita grubego z przerzutami

Kryteria włączenia:

1. Możliwość podpisania formularza zgody.
2. Deklarowana chęć i zdolność do przestrzegania wszystkich procedur badania i bycia dostępnym przez cały czas trwania badania.
3. ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
4. Biopsja potwierdzona, nieoperacyjny, przerzutowy gruczolakorak jelita grubego.
5. Choroba mierzalna (choroba, którą można obejrzeć i zmierzyć na skanach), oceniona przez badacza zgodnie z RECIST v1.1.
6. Jeżeli należy do Kohorty A, (1) pacjent musi wyrazić chęć poddania się biopsjom przed i w trakcie leczenia oraz (2) choroba pacjenta musi kwalifikować się do biopsji.
7. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group 0-2.
8. Udokumentowany stabilny i/lub sprawny status naprawy rozbieżności mikrosatelitarnych.
9. Udokumentowane badanie pod kątem mutacji KRAS, NRAS i BRAF.
10. Progresja lub nietolerancja wcześniejszego leczenia nieresekcyjnego, przerzutowego CRC, obejmującego co najmniej (1) chemioterapię fluoropirymidyną, oksaliplatyną i irynotekanem ORAZ (2) terapię inhibitorami EGFR u pacjentów z chorobą lewostronną typu dzikiego KRAS/NRAS/BRAF typu dzikiego.

11. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa, określona na podstawie wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

    • ANC ≥ 1,2 × 10^9/l
    • Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 10^9/l
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/l, bez transfuzji w poprzednim tygodniu.
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL; aby spełnić to kryterium, pacjenci mogą zostać poddani transfuzji.
    • bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN); pacjenci ze znaną chorobą Gilberta mogą mieć bilirubinę ≤ 3,0 × GGN.

    • Transaminaza asparaginianowa, transaminaza alaninowa i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 × GGN z następującymi wyjątkami:

      • W przypadku pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby, AspAT i/lub ALT ≤ 5 × GGN.
      • U pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości ALP ≤ 5 × GGN.
    • Albumina w surowicy ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub zmierzony za pomocą 24-godzinnej zbiórki moczu.
    • W przypadku pacjentów nieotrzymujących terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego międzynarodowy współczynnik znormalizowany i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji ≤ 1,5 × GGN.
12. Pacjenci otrzymujący terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe muszą otrzymywać stały schemat leczenia, a wartości INR i aPTT powinny mieścić się w oczekiwanym zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leku przeciwzakrzepowego.
13. Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego lub, w przypadku osób ze znaną historią zakażenia wirusem HIV, udokumentowana kontrola zakażenia podczas terapii przeciwretrowirusowej z potwierdzoną niewykrywalną wiremią i liczbą CD4 > 500 komórek/mikrol przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem.
14. Ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego.

15. Dodatni wynik testu na przeciwciała powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAb) podczas badania przesiewowego lub ujemny wynik testu na obecność HBsAb podczas badania przesiewowego, któremu towarzyszy jedno z poniższych:

    • Ujemne całkowite przeciwciało przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb)
    • Dodatni wynik testu całkowitego HBcAb, a następnie ilościowe DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) < 500 IU/ml.
16. Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu na obecność RNA HCV podczas badania przesiewowego.
17. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP): zgoda na powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych lub stosowanie antykoncepcji.
18. W przypadku mężczyzn: zgoda na powstrzymanie się od stosunku heteroseksualnego lub używania prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia.

Kryteria wykluczenia:

1. Choroba lub stan, który może zakłócać zdolność pacjenta do zrozumienia, przestrzegania i/lub przestrzegania procedur badania.
2. Znany status naprawy niedopasowania mikrosatelity – wysoka lub wadliwa, lub nieznany status zarówno dla MSI, jak i MMR.
3. Wcześniejsze badania dokumentujące mutację BRAF V600E lub nieznane wyniki badań w kierunku KRAS, NRAS i BRAF.
4. W badaniu tym dopuszczona zostanie ograniczona liczba pacjentów z aktywnymi przerzutami do wątroby. Osoby z ostatecznie leczonymi przerzutami do wątroby w wywiadzie, które miały miejsce co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania i które w kolejnych badaniach obrazowych nie wykazały obecności przerzutów w wątrobie, mogą kwalifikować się do włączenia do badania jako pacjenci bez aktywnej choroby wątroby.
5. Znane objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego. Do badania kwalifikują się pacjenci bezobjawowi, z leczonymi zmianami w OUN, pod warunkiem spełnienia dodatkowych kryteriów.
6. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.
7. Ucisk rdzenia kręgowego nie jest ostatecznie leczony chirurgicznie i/lub radioterapią.
8. Niekontrolowany ból związany z nowotworem. Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych w chwili rozpoczęcia badania muszą otrzymywać stały schemat leczenia.
9. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzania zabiegów drenażu.
10. Historia nowotworu innego niż rak jelita grubego w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem nowotworów złośliwych o znikomym ryzyku przerzutów lub śmierci, takich jak odpowiednio leczony rak szyjki macicy, podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, lub rak przewodowy in situ.

11. Aktywna choroba autoimmunologiczna, choroba autoimmunologiczna w wywiadzie wymagająca leczenia kortykosteroidami, środkami modyfikującymi przebieg choroby i/lub terapii immunosupresyjnej lub niedobór odporności, w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie jelit choroba, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, Guillain-Barré zespół chorobowy lub stwardnienie rozsiane, z wyjątkami wymienionymi poniżej:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
    • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

    • Do badania kwalifikują się pacjenci cierpiący na egzemę, łuszczycę, liszaj pospolity chroniczny lub bielactwo nabyte z objawami dermatologicznymi wyłącznie pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

      • Wysypka musi obejmować < 10% powierzchni ciała.
      • Na początku leczenia choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe kortykosteroidy o małej sile działania.
      • W ciągu ostatnich 12 miesięcy nie odnotowano ostrego zaostrzenia choroby podstawowej wymagającego psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych lub doustnych kortykosteroidów.
12. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego.
13. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące się zapalenie płuc, polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej.
14. Znana historia gruźlicy i/lub aktywnej gruźlicy.
15. Aktywne zapalenie jelit widoczne w badaniu obrazowym w momencie włączenia do badania.
16. Przetoka brzuszna w wywiadzie, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień wewnątrzbrzuszny.
17. Kliniczne oznaki lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego nawadniania pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez zgłębnik.
18. Oznaki obecności wolnego powietrza w jamie brzusznej, których nie można wytłumaczyć paracentezą ani niedawnym zabiegiem chirurgicznym.

19. Historia lub aktywna, klinicznie istotna dysfunkcja układu sercowo-naczyniowego, w tym:

    • Historia udaru lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
    • Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    • Niewydolność serca z objawami klasy II lub wyższej według New York Heart Association w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
    • Niestabilna arytmia.
    • Choroba niedokrwienna serca objawiająca się objawową lub niestabilną dławicą piersiową.
20. Niewłaściwie kontrolowane nadciśnienie tętnicze. Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna w celu osiągnięcia tych parametrów.
21. Historia kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.

22. Białkomocz stopnia ≥ 2., potwierdzony obecnością ≥ 2+ białka w badaniu paskowym moczu i ≥ 1,0 g białka w 24-godzinnej zbiórce moczu.

    o Wszyscy pacjenci z ≥ 2+ białkiem w badaniu paskowym moczu podczas badania przesiewowego muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu w celu wykrycia białka. Do badania kwalifikują się pacjenci z zawartością białka < 2+ w badaniu paskowym moczu, którzy nie wymagają całodobowej zbiórki moczu.

23. Istotna choroba naczyniowa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
24. Historia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej stopnia 4.
25. Krwioplucie stopnia ≥ 2. lub inne poważne ryzyko krwotoku lub krwawienia w wywiadzie w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.
26. Historia lub dowody wrodzonej skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii z ryzykiem krwawienia.

27. Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz pourazowy w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.

    o Biopsje związane z badaniem nie są uznawane za główne zabiegi chirurgiczne w tym badaniu.

28. Drobne zabiegi chirurgiczne, w tym założenie urządzenia dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, z następującymi wyjątkami:

    • Biopsje związane z badaniem NIE są uznawane za zabiegi chirurgiczne w ramach kryteriów wykluczenia. Biopsję badaną przed leczeniem należy wykonać co najmniej 3 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.
    • Pacjenci muszą w wystarczającym stopniu wyzdrowieć po wszelkich wcześniejszych operacjach, w tym zapewnić odpowiednie gojenie się ran.
29. Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości.
30. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek aktywnej infekcji, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.
31. Dodatni wynik testu immunoglobuliny M (IgM) wirusa Epsteina-Barra (EBV) podczas badania przesiewowego. Należy wykonać test reakcji łańcuchowej polimerazy EBV (PCR), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w celu wykrycia ostrej infekcji lub podejrzenia przewlekłej aktywnej infekcji. Wykluczeni są pacjenci z dodatnim wynikiem testu EBV PCR.
32. Obecne lub niedawne (< 10 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego) stosowanie kwasu acetylosalicylowego (> 325 mg/dobę) lub klopidogrelu (> 75 mg/dobę) lub niedawne (< 21 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę) lub klopidogrelu (> 75 mg/dobę) lecznicze środki trombolityczne.

33. Niedawne (< 21 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego) rozpoczęcie stosowania pełnych dawek doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych. Stosowanie pełnych dawek doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych jest dozwolone pod warunkiem spełnienia następujących kryteriów:

    • INR i/lub aPTT mieszczą się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardami medycznymi instytucji zgłaszającej).
    • Pacjent przyjmował stałą dawkę leków przeciwzakrzepowych przez co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
    • Nie ma dowodów ani obaw klinicznych o wystąpienie lub nasilenie choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
    • U pacjenta nie występowały żadne poważne krwotoki ani ryzyko krwawienia w wywiadzie.
    • U pacjenta nie występuje utrzymująca się skaza krwotoczna ani stan anatomiczny lub patologiczny znacząco zwiększający ryzyko krwotoku.

34. Leczenie antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

    o Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

35. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub gdy przewidywana jest potrzeba zastosowania takiej szczepionki w trakcie leczenia badanego, w ciągu 90 dni po ostatniej dawce tiragolumabu lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu.
36. Aktualne leczenie terapią przeciwwirusową HBV.
37. Leczenie dowolną ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania od rozpoczęcia leczenia badanego, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
38. Leczenie badaną terapią w ciągu 42 dni od rozpoczęcia leczenia badanego.
39. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub eksperymentalne terapie blokujące punkty kontrolne układu immunologicznego, w tym środki anty-LAG3, anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-TIGIT.
40. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 14 dni od cyklu 1, dnia 1 badanego leczenia i/lub utrzymywanie się działań niepożądanych związanych z promieniowaniem. Uczestnicy muszą wyzdrowieć po wszystkich toksycznościach związanych z promieniowaniem, nie wymagać stosowania kortykosteroidów i nie cierpieć na popromienne zapalenie płuc przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. W badaniu dozwolona jest radioterapia paliatywna (o ile nie obejmuje zmian docelowych).
41. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi, w tym między innymi interferonem i IL-2, w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia badanego.

42. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami przeciwnowotworowymi czynnika martwicy nowotworu α [TNF-α]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub w oczekiwaniu na leczenie konieczności stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas leczenia objętego badaniem, z następującymi wyjątkami:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali ostre leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym w małych dawkach lub jednorazową dawkę pulsacyjną leku o działaniu immunosupresyjnym o działaniu ogólnoustrojowym (np. kortykosteroidy przez 48 godzin w przypadku alergii na kontrast).
    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy, kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
    • Pacjenci wymagający przewlekłego stosowania prednizonu w dawce ≥ 10 mg na dobę lub dawki równoważnej
43. Konieczność leczenia jakimkolwiek produktem leczniczym, który jest przeciwwskazaniem do stosowania któregokolwiek z badanych leków, może zakłócać zaplanowane leczenie, wpływać na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażać pacjenta na większe ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
44. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
45. Znana nadwrażliwość na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatów atezolizumabu, bewacyzumabu lub tiragolumabu.
46. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę.
47. Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych, które są przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku, mogą mieć wpływ na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko leczenia.