En fas II-studie av Atezolizumab, Bevacizumab och Tiragolumab hos patienter med mikrosatellitstabil, metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Kan underteckna samtyckesformuläret.
2. Uppgiven vilja och förmåga att följa alla studieprocedurer och vara tillgänglig under hela studietiden.
3. ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
4. Biopsi bekräftad, inoperabelt, metastaserande kolorektalt adenokarcinom.
5. Mätbar sjukdom (sjukdom som kan ses och mätas på skanningar), enligt bedömning av utredaren enligt RECIST v1.1.
6. Om i kohort A, (1) måste patienten ange villig att genomgå biopsier före och under behandling, och (2) måste patientens sjukdom vara mottaglig för biopsi.
7. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus på 0-2.
8. Dokumenterad mikrosatellitstabil och/eller skicklig reparationsstatus som inte överensstämmer.
9. Dokumenterad testning för KRAS-, NRAS- och BRAF-mutationsstatus.
10. Progression på eller intolerans mot tidigare behandling för inoperabel, metastaserande CRC inklusive minst (1) fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan kemoterapi OCH (2) EGFR-hämmarebehandling för patienter med KRAS/NRAS/BRAF vildtyp, vänstersidig sjukdom.

11. Adekvat hematologisk funktion och slutorgansfunktion, definierad av laboratorieresultat erhållna inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

    • ANC ≥ 1,2 × 10^9/L
    • Antal lymfocyter ≥ 0,5 x 10^9/L
    • Trombocytantal ≥ 100 × 10^9/L, utan transfusion under föregående vecka.
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL; patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium.
    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x den övre normalgränsen (ULN); patienter med känd Gilberts sjukdom kan ha ett bilirubin ≤ 3,0 × ULN.

    • Aspartattransaminas, alanintransaminas och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 × ULN med följande undantag:

      • För patienter med dokumenterade levermetastaser, ASAT och/eller ALAT ≤ 5 × ULN.
      • För patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser, ALP ≤ 5 × ULN.
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Kreatininclearance ≥ 45 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel eller mätt med en 24-timmars urinuppsamling.
    • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering, internationellt normaliserat förhållande och aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN.
12. Patienter som får terapeutisk antikoagulering måste ha en stabil regim, med INR och aPTT inom det förväntade terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia.
13. Negativ HIV-testning vid screening, eller, för de med känd historia av HIV, dokumenterad kontroll av infektion på antiretroviral terapi med tecken på odetekterbar virusmängd och CD4-antal på >500 celler/mikroL i minst 6 månader före inskrivning.
14. Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening.

15. Positivt hepatit B-ytantikroppstest (HBsAb) vid screening, eller negativt HBsAb-test vid screening åtföljt av något av följande:

    • Negativ total hepatit B-kärnantikropp (HBcAb)
    • Positivt totalt HBcAb-test följt av kvantitativt hepatit B-virus (HBV) DNA < 500 IE/ml.
16. Negativt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening, eller positivt HCV antikroppstest följt av ett negativt HCV RNA-test vid screening.
17. För kvinnor i fertil ålder (WOCBP): avtal om att avstå från heterosexuellt samlag eller använda preventivmedel.
18. För män: överenskommelse om att avstå från heterosexuella samlag eller använda kondom, och avtal om att avstå från att donera spermier.

Uteslutningskriterier:

1. Sjukdom eller tillstånd som kan störa en patients förmåga att förstå, följa och/eller följa studieprocedurer.
2. Känd mikrosatellit-instabilitet-hög eller bristfällig reparationsstatus för oöverensstämmelse, eller okänd status för både MSI och MMR.
3. Tidigare testning som dokumenterar en BRAF V600E-mutation eller okända testresultat för KRAS, NRAS och BRAF.
4. Ett begränsat antal patienter med aktiva levermetastaser kommer att tillåtas i denna studie. De med en historia av definitivt behandlade levermetastaser med behandling som inträffat minst 6 månader före inskrivningen utan tecken på metastaserande sjukdom i levern vid efterföljande bildbehandling kan vara berättigade att registreras som en patient utan aktiv leversjukdom.
5. Kända symtomatiska, obehandlade eller aktivt fortskridande metastaser i centrala nervsystemet. Asymtomatiska patienter med behandlade CNS-lesioner är berättigade, förutsatt att ytterligare kriterier är uppfyllda.
6. Historik av leptomeningeal sjukdom eller karcinomatös meningit.
7. Ryggmärgskompression inte definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning.
8. Okontrollerad tumörrelaterad smärta. Patienter som behöver smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas.
9. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer.
10. Historik av annan malignitet än kolorektal cancer inom 3 år före screening, med undantag för maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död, såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, hudcancer i basal eller skivepitel, lokaliserad prostatacancer, eller duktalt karcinom in situ.

11. Aktiv autoimmun sjukdom, historia av autoimmun sjukdom som kräver behandling med kortikosteroider, sjukdomsmodifierande medel och/eller immunsuppressiv terapi, eller immunbrist inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, sjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögrens syndrom, Guillain-Barrés syndrom eller multipel skleros, med de undantag som anges nedan:

    • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien.
    • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien.

    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

      • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan.
      • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider.
      • Det har inte förekommit några akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.
12. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
13. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
14. Känd historia av tuberkulos och/eller aktiv tuberkulos.
15. Aktiv tarminflammation vid avbildning vid tidpunkten för inskrivningen.
16. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess.
17. Kliniska tecken eller symtom på GI-obstruktion eller krav på rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning.
18. Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp.

19. Historik med eller aktiv kliniskt signifikant kardiovaskulär dysfunktion, inklusive följande:

    • Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.
    • Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före första dos av studiebehandling.
    • Hjärtsvikt med New York Heart Association klass II eller högre symtom inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas.
    • Instabil arytmi.
    • Kranskärlssjukdom som är symtomatisk eller instabil angina.
20. Otillräckligt kontrollerad hypertoni. Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.
21. Historik av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.

22. Grad ≥ 2 proteinuri, vilket visas av ≥ 2+ protein vid mätsticksurinanalys och ≥ 1,0 g protein i en 24-timmars urinuppsamling.

    o Alla patienter med ≥ 2+ protein på mätsticksurinanalys vid screening måste genomgå en 24-timmars urininsamling för protein. Patienter med < 2+ protein på mätsticksurinanalys är kvalificerade för studien och kräver inte 24-timmars urinuppsamling.

23. Signifikant vaskulär sjukdom inom 6 månader före påbörjad studiebehandling.
24. Historik av grad 4 venös tromboembolism.
25. Historik av grad ≥ 2 hemoptys, eller annan allvarlig blödningsrisk eller blödningsrisk, inom 1 månad före screening.
26. Historik eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller signifikant koagulopati med risk för blödning.

27. Större kirurgiska ingrepp, eller betydande traumatisk skada, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien.

    o Studierelaterade biopsier anses inte vara större kirurgiska ingrepp i denna studie.

28. Mindre kirurgiska ingrepp, inklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, med följande undantag:

    • Studierelaterade biopsier betraktas INTE som kirurgiska ingrepp under uteslutningskriterierna. Studiebiopsier före behandling bör utföras minst 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
    • Patienterna måste ha återhämtat sig tillräckligt från någon tidigare operation, inklusive adekvat sårläkning.
29. Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur.
30. Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för infektionskomplikationer, bakteriemi eller svår lunginflammation eller någon aktiv infektion som kan påverka patientsäkerheten.
31. Positivt Epstein-Barr-virus (EBV) viralt kapsidantigen immunoglobulin M (IgM) test vid screening. Ett EBV-polymeraskedjereaktion (PCR)-test bör utföras som kliniskt indicerat för att screena för akut infektion eller misstänkt kronisk aktiv infektion. Patienter med positivt EBV PCR-test exkluderas.
32. Pågående eller nyligen (< 10 dagar före påbörjad studiebehandling) användning av acetylsalicylsyra (> 325 mg/dag), eller klopidogrel (> 75 mg/dag), eller nyligen (< 21 dagar före påbörjad studiebehandling) användning av terapeutiska trombolytiska medel.

33. Nyligen (< 21 dagar före påbörjad studiebehandling) påbörjad fulldos orala eller parenterala antikoagulantia. Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som följande kriterier är uppfyllda:

    • INR och/eller aPTT ligger inom terapeutiska gränser (enligt den medicinska standarden för den inskrivande institutionen).
    • Patienten har fått en stabil dos av antikoagulantia i minst 21 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
    • Det finns inga tecken på eller klinisk oro för ny eller förvärrad tromboembolism inom 21 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
    • Patienten har ingen historia av allvarlig blödning eller blödningsrisk.
    • Patienten har ingen ihållande blödande diates eller anatomiskt eller patologiskt tillstånd som avsevärt ökar risken för blödning.

34. Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.

    o Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.

35. Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studiebehandlingen, inom 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
36. Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV.
37. Behandling med någon systemisk anti-cancerterapi inom 21 dagar eller 5 halveringstider efter påbörjad studiebehandling, beroende på vilket som är kortast.
38. Behandling med en undersökningsterapi inom 42 dagar efter påbörjad studiebehandling.
39. Tidigare behandling med CD137-agonister eller undersökningsterapier för blockad av immunkontrollpunkter, inklusive anti-LAG3, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-TIGIT medel.
40. Tidigare strålbehandling inom 14 dagar efter cykel 1, dag 1 av studiebehandlingen och/eller kvarstående strålningsrelaterade biverkningar. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit innan studiebehandlingen påbörjades. Palliativ strålbehandling (så länge den inte involverar målskador) är tillåten i studien.
41. Behandling med systemiska immunstimulerande medel, inklusive, men inte begränsat till, interferon och IL-2, inom 4 veckor eller 5 läkemedelselimineringshalveringstider (beroende på vilken som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas.

42. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor-α [TNF-α]) inom 2 veckor före påbörjande av studiebehandling eller förväntan. av behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandling, med följande undantag:

    • Patienter som fått akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångspulsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien.
    • Patienter som fått mineralokortikoider, kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
    • Patienter som kräver kronisk användning av ≥ 10 mg prednison per dag eller motsvarande
43. Krav på behandling med något läkemedel som kontraindicerar användningen av någon av studiebehandlingarna, kan störa den planerade behandlingen, påverka patientens följsamhet eller utsätta patienten för högre risk för behandlingsrelaterade komplikationer.
44. Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
45. Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i formuleringarna atezolizumab, bevacizumab eller tiragolumab.
46. Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid.
47. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk från behandling.