Een fase II-studie met atezolizumab, bevacizumab en tiragolumab bij patiënten met microsatellietstabiele, gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. In staat om het toestemmingsformulier te ondertekenen.
2. Aangegeven bereidheid en vermogen om aan alle onderzoeksprocedures te voldoen en beschikbaar te zijn voor de duur van het onderzoek.
3. ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.
4. Biopsie bevestigd, niet-reseceerbaar, gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom.
5. Meetbare ziekte (ziekte die op scans kan worden bekeken en gemeten), zoals beoordeeld door de onderzoeker volgens RECIST v1.1.
6. Als in Cohort A (1) de patiënt bereid moet zijn biopsieën vóór en tijdens de behandeling te ondergaan, en (2) moet de ziekte van de patiënt vatbaar zijn voor biopsie.
7. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group van 0-2.
8. Gedocumenteerde microsatelliet stabiele en/of bekwame mismatch-reparatiestatus.
9. Gedocumenteerd testen voor KRAS-, NRAS- en BRAF-mutatiestatus.
10. Progressie op of intolerantie voor eerdere therapie voor inoperabel, gemetastaseerd CRC, waaronder ten minste (1) chemotherapie met fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan EN (2) therapie met EGFR-remmers voor patiënten met KRAS/NRAS/BRAF wildtype, linkszijdige ziekte.

11. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door laboratoriumresultaten verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    • ANC ≥ 1,2 × 10^9/L
    • Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 10^9/l
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/l, zonder transfusie in de voorgaande week.
    • Hemoglobine ≥ 9 g/dl; Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.
    • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN); Patiënten met een bekende ziekte van Gilbert kunnen een bilirubine ≤ 3,0 x ULN hebben.

    • Aspartaattransaminase, alaninetransaminase en alkalische fosfatase ≤ 2,5 × ULN met de volgende uitzonderingen:

      • Voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en/of ALAT ≤ 5 x ULN.
      • Voor patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN.
    • Serumalbumine ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    • Creatinineklaring ≥ 45 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule of gemeten met behulp van een 24-uurs urineverzameling.
    • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen, is de internationaal genormaliseerde ratio en geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤ 1,5 x ULN.
12. Patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiel regime volgen, waarbij INR en aPTT binnen het verwachte therapeutische bereik van het beoogde gebruik van het antistollingsmiddel liggen.
13. Negatieve HIV-testen bij screening, of, voor degenen met een bekende geschiedenis van HIV, gedocumenteerde controle van de infectie met antiretrovirale therapie met bewijs van een niet-detecteerbare virale belasting en CD4-telling van >500 cellen/microL gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname.
14. Negatieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening.

15. Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantilichaam (HBsAb) bij screening, of negatieve HBsAb-test bij screening, vergezeld van een van de volgende:

    • Negatief totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)
    • Positieve totale HBcAb-test gevolgd door kwantitatief DNA van het hepatitis B-virus (HBV) < 500 IE/ml.
16. Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening.
17. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP): overeenstemming om zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap of anticonceptie te gebruiken.
18. Voor mannen: overeenkomst om geen heteroseksuele gemeenschap te hebben of een condoom te gebruiken, en overeenkomst om geen sperma te doneren.

Uitsluitingscriteria:

1. Ziekte of aandoening die het vermogen van een patiënt om de onderzoeksprocedures te begrijpen, te volgen en/of na te leven kan belemmeren.
2. Bekende microsatelliet-instabiliteit - hoge of gebrekkige herstelstatus voor mismatches, of onbekende status voor zowel MSI als MMR.
3. Voorafgaande tests waarbij een BRAF V600E-mutatie of onbekende testresultaten voor KRAS, NRAS en BRAF werden gedocumenteerd.
4. Een beperkt aantal patiënten met actieve levermetastasen zal in deze proef worden toegelaten. Degenen met een voorgeschiedenis van definitief behandelde levermetastasen waarbij de behandeling ten minste 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving plaatsvond en zonder bewijs van metastatische ziekte in de lever bij daaropvolgende beeldvorming, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving als patiënt zonder actieve leverziekte.
5. Bekende symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel. Asymptomatische patiënten met behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan aanvullende criteria wordt voldaan.
6. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte of carcinomateuze meningitis.
7. Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met operatie en/of bestraling.
8. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek een stabiel regime volgen.
9. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn.
10. Voorgeschiedenis van een andere maligniteit dan colorectale kanker binnen de 3 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden, zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, basale of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker, of ductaal carcinoom in situ.

11. Actieve auto-immuunziekte, voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die behandeling met corticosteroïden, ziektemodificerende middelen en/of immunosuppressieve therapie vereist, of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darm ziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, of multiple sclerose, met de hieronder genoemde uitzonderingen:

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangende hormonen gebruiken, komen in aanmerking voor het onderzoek.
    • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.

    • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

      • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken.
      • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.
      • Er hebben zich in de afgelopen 12 maanden geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening voorgedaan waarvoor psoralen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig waren.
12. Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
13. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op CT-scan van de borstkas.
14. Bekende voorgeschiedenis van tuberculose en/of actieve tuberculose.
15. Actieve darmontsteking op beeldvorming op het moment van inschrijving.
16. Voorgeschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces.
17. Klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie of de noodzaak van routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding.
18. Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep.

19. Voorgeschiedenis van of actieve klinisch significante cardiovasculaire disfunctie, waaronder de volgende:

    • Voorgeschiedenis van een beroerte of TIA binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
    • Voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
    • Hartfalen met symptomen van New York Heart Association Klasse II of hoger binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
    • Instabiele aritmie.
    • Coronaire hartziekte die symptomatisch of onstabiele angina is.
20. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie. Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan.
21. Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.

22. Graad ≥ 2 proteïnurie, zoals aangetoond door ≥ 2+ eiwit bij urineonderzoek met een dipstick en ≥ 1,0 g eiwit bij een 24-uurs urineverzameling.

    o Alle patiënten met ≥ 2+ eiwitten die tijdens de screening een urineonderzoek met een dipstick ondergaan, moeten 24 uur per dag urine op eiwitten verzamelen. Patiënten met < 2+ eiwitten bij urineonderzoek met een dipstick komen in aanmerking voor het onderzoek en vereisen geen 24-uurs urineverzameling.

23. Significante vasculaire ziekte binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
24. Geschiedenis van graad 4 veneuze trombo-embolie.
25. Voorgeschiedenis van bloedspuwing graad ≥ 2, of een ander ernstig bloeding- of bloedingsrisico, binnen 1 maand voorafgaand aan de screening.
26. Voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloedingen.

27. Grote chirurgische ingreep, of aanzienlijk traumatisch letsel, binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek.

    o Onderzoeksgerelateerde biopsieën worden in dit onderzoek niet als grote chirurgische ingrepen beschouwd.

28. Kleine chirurgische ingrepen, inclusief plaatsing van een vaattoegangsapparaat, binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:

    • Studiegerelateerde biopsieën worden NIET beschouwd als chirurgische ingrepen onder de uitsluitingscriteria. Onderzoeksbiopten vóór de behandeling moeten ten minste 3 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling worden uitgevoerd.
    • Patiënten moeten voldoende hersteld zijn van een eerdere operatie, inclusief adequate wondgenezing.
29. Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk.
30. Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of elke actieve infectie die de veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden.
31. Positieve Epstein-Barr-virus (EBV) virale capside-antigeen immunoglobuline M (IgM)-test bij screening. Er moet een EBV-polymerasekettingreactie (PCR)-test worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd om te screenen op acute infectie of vermoedelijke chronisch actieve infectie. Patiënten met een positieve EBV-PCR-test zijn uitgesloten.
32. Huidig ​​of recent (< 10 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of clopidogrel (> 75 mg/dag), of recent (< 21 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling) gebruik van therapeutische trombolytica.

33. Recente (< 21 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling) start met volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia. Het gebruik van orale of parenterale anticoagulantia in volledige dosis is toegestaan, zolang aan de volgende criteria wordt voldaan:

    • De INR en/of aPTT liggen binnen therapeutische grenzen (volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling).
    • De patiënt heeft gedurende ten minste 21 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoekstherapie een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt.
    • Er is geen bewijs van of klinische bezorgdheid over nieuwe of verergering van trombo-embolie binnen 21 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
    • De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van ernstige bloedingen of een risico op bloedingen.
    • De patiënt heeft geen aanhoudende bloedingsdiathese of een anatomische of pathologische aandoening die het risico op bloeding aanzienlijk verhoogt.

34. Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

    o Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek.

35. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de onderzoeksbehandeling, binnen 90 dagen na de laatste dosis tiragolumab, of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
36. Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV.
37. Behandeling met een systemische antikankertherapie binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden na aanvang van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van welke van de twee korter is.
38. Behandeling met een onderzoekstherapie binnen 42 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling.
39. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of experimentele immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-LAG3-, anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-TIGIT-middelen.
40. Voorafgaande bestralingstherapie binnen 14 dagen na cyclus 1, dag 1 van de onderzoeksbehandeling en/of aanhouden van bestralingsgerelateerde bijwerkingen. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, mogen geen corticosteroïden nodig hebben en mogen geen stralingspneumonitis hebben gehad vóór aanvang van de studiebehandeling. Palliatieve radiotherapie (zolang er geen sprake is van doellaesies) is toegestaan ​​in het onderzoek.
41. Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen, waaronder, maar niet beperkt tot, interferon en IL-2, binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden na eliminatie van het geneesmiddel (welke van de twee langer is) vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

42. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-α [TNF-α]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie van de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten die een acute, lage dosis systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek.
    • Patiënten die mineralocorticoïden, corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie hebben gekregen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
    • Patiënten die chronisch gebruik van ≥ 10 mg prednison per dag of equivalent nodig hebben
43. De noodzaak voor behandeling met een geneesmiddel dat het gebruik van een van de onderzoeksbehandelingen contra-indiceert, de geplande behandeling kan verstoren, de therapietrouw van de patiënt kan beïnvloeden of een hoger risico voor de patiënt op behandelingsgerelateerde complicaties met zich meebrengt.
44. Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
45. Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de formuleringen atezolizumab, bevacizumab of tiragolumab.
46. Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden.
47. Elke andere ziekte, stofwisselingsstoornis, bevindingen uit lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indicaties vormen, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of ervoor zorgen dat de patiënt een hoog risico loopt door de behandeling.