Un ensayo de fase II de atezolizumab, bevacizumab y tiragolumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico estable con microsatélites

Criterios de inclusión:

1. Capaz de firmar el formulario de consentimiento.
2. Declaración de voluntad y capacidad para cumplir con todos los procedimientos del estudio y estar disponible durante la duración del estudio.
3. ≥ 18 años al momento del consentimiento informado.
4. Adenocarcinoma colorrectal metastásico irresecable confirmado por biopsia.
5. Enfermedad medible (enfermedad que se puede ver y medir en exploraciones), según la evaluación del investigador según RECIST v1.1.
6. Si está en la cohorte A, (1) el paciente debe declarar su voluntad de someterse a biopsias antes y durante el tratamiento, y (2) la enfermedad del paciente debe ser susceptible de biopsia.
7. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este de 0-2.
8. Estado documentado de reparación de desajustes estable y/o competente del microsatélite.
9. Pruebas documentadas para el estado de mutación de KRAS, NRAS y BRAF.
10. Progresión o intolerancia a la terapia previa para el CCR metastásico irresecable que incluye al menos (1) quimioterapia con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán Y (2) terapia con inhibidores de EGFR para pacientes con enfermedad del lado izquierdo de tipo salvaje KRAS/NRAS/BRAF.

11. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    • RAN ≥ 1,2 × 10^9/L
    • Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 10^9/L
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L, sin transfusión en la semana anterior.
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL; los pacientes pueden recibir transfusión para cumplir con este criterio.
    • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x el límite superior normal (LSN); los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida pueden tener una bilirrubina ≤ 3,0 × LSN.

    • Aspartato transaminasa, alanina transaminasa y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN con las siguientes excepciones:

      • Para pacientes con metástasis hepáticas documentadas, AST y/o ALT ≤ 5 × LSN.
      • Para pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas, ALP ≤ 5 × LSN.
    • Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o medido mediante una recolección de orina de 24 horas.
    • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica, índice normalizado internacional y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 × LSN.
12. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben seguir un régimen estable, con INR y aPTT dentro del rango terapéutico esperado del uso previsto del anticoagulante.
13. Prueba de VIH negativa en la selección o, para aquellos con antecedentes conocidos de VIH, control documentado de la infección con terapia antirretroviral con evidencia de carga viral indetectable y recuento de CD4 de >500 células/microL durante al menos 6 meses antes de la inscripción.
14. Prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa en el momento del cribado.

15. Prueba de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HBsAb) positiva en el momento de la selección, o prueba de HBsAb negativa en el momento de la selección, acompañada de cualquiera de los siguientes:

    • Anticuerpo total negativo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb)
    • Prueba de HBcAb total positiva seguida de ADN cuantitativo del virus de la hepatitis B (VHB) <500 UI/mL.
16. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección.
17. Para mujeres en edad fértil (WOCBP): acuerdo de abstenerse de tener relaciones heterosexuales o utilizar anticonceptivos.
18. Para los hombres: acuerdo de abstenerse de mantener relaciones heterosexuales o de utilizar condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma.

Criterios de exclusión:

1. Enfermedad o condición que puede interferir con la capacidad de un paciente para comprender, seguir y/o cumplir con los procedimientos del estudio.
2. Inestabilidad conocida del microsatélite: estado de reparación de desajustes alto o deficiente, o estado desconocido tanto para MSI como para MMR.
3. Pruebas previas que documenten una mutación BRAF V600E o resultados de pruebas desconocidos para KRAS, NRAS y BRAF.
4. En este ensayo se permitirá un número limitado de pacientes con metástasis hepáticas activas. Aquellos con antecedentes de metástasis hepáticas tratadas definitivamente con tratamiento realizado al menos 6 meses antes de la inscripción sin evidencia de enfermedad metastásica en el hígado en imágenes posteriores pueden ser elegibles para inscribirse como pacientes sin enfermedad hepática activa.
5. Metástasis en el sistema nervioso central sintomáticas conocidas, no tratadas o en progresión activa. Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan criterios adicionales.
6. Historia de enfermedad leptomeníngea o meningitis carcinomatosa.
7. La compresión de la médula espinal no se trata definitivamente con cirugía y/o radiación.
8. Dolor no controlado relacionado con el tumor. Los pacientes que requieran analgésicos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
9. Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes.
10. Antecedentes de neoplasia maligna distinta del cáncer colorrectal en los 3 años anteriores a la prueba de detección, con excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte, como carcinoma in situ de cuello uterino adecuadamente tratado, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado, o carcinoma ductal in situ.

11. Enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera tratamiento con corticosteroides, agentes modificadores de la enfermedad y/o terapia inmunosupresora, o deficiencia inmune que incluye, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, inflamación intestinal enfermedad, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o múltiples esclerosis, con las excepciones que se enumeran a continuación:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

    • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones:

      • La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
      • La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
      • No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores de la calcineurina oral o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
12. Alotrasplante previo de células madre u órganos sólidos.
13. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
14. Historia conocida de tuberculosis y/o tuberculosis activa.
15. Inflamación intestinal activa en las imágenes en el momento de la inscripción.
16. Historia de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal.
17. Signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda.
18. Evidencia de aire libre abdominal que no se explica por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.

19. Antecedentes de disfunción cardiovascular clínicamente significativa o activa, incluidos los siguientes:

    • Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Insuficiencia cardíaca con síntomas de Clase II o superiores de la New York Heart Association dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
    • Arritmia inestable.
    • Enfermedad coronaria que es sintomática o angina inestable.
20. Hipertensión mal controlada. Se permite la terapia antihipertensiva para alcanzar estos parámetros.
21. Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

22. Proteinuria de grado ≥ 2, demostrada por ≥ 2+ de proteína en el análisis de orina con tira reactiva y ≥ 1,0 g de proteína en una muestra de orina de 24 horas.

    o Todos los pacientes con ≥ 2+ de proteína en el análisis de orina con tira reactiva en el momento de la selección deben someterse a una recolección de proteína en orina de 24 horas. Los pacientes con <2+ de proteína en el análisis de orina con tira reactiva son elegibles para el estudio y no requieren recolección de orina de 24 horas.

23. Enfermedad vascular significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
24. Historia de tromboembolismo venoso de grado 4.
25. Antecedentes de hemoptisis de grado ≥ 2 u otro riesgo grave de hemorragia o sangrado, dentro del mes anterior a la evaluación.
26. Historia o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia.

27. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.

    o Las biopsias relacionadas con el estudio no se consideran procedimientos quirúrgicos mayores en este estudio.

28. Procedimientos quirúrgicos menores, incluida la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    • Las biopsias relacionadas con el estudio NO se consideran procedimientos quirúrgicos según los criterios de exclusión. Las biopsias del estudio previas al tratamiento deben realizarse al menos 3 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
    • Los pacientes deben haberse recuperado lo suficiente de cualquier cirugía previa, incluida la cicatrización adecuada de las heridas.
29. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
30. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.
31. Prueba de inmunoglobulina M (IgM) del antígeno de la cápside viral del virus de Epstein-Barr (VEB) positiva en el momento de la selección. Se debe realizar una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del VEB según esté clínicamente indicado para detectar infección aguda o sospecha de infección activa crónica. Se excluyen los pacientes con una prueba de PCR del VEB positiva.
32. Uso actual o reciente (< 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día), o clopidogrel (> 75 mg/día), o uso reciente (< 21 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de Agentes trombolíticos terapéuticos.

33. Inicio reciente (< 21 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de anticoagulantes orales o parenterales en dosis completa. Se permite el uso de anticoagulantes orales o parenterales en dosis completas siempre que se cumplan los siguientes criterios:

    • El INR y/o aPTT están dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico de la institución que lo inscribe).
    • El paciente ha estado tomando una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 21 días antes del inicio de la terapia del estudio.
    • No hay evidencia ni preocupación clínica por un tromboembolismo nuevo o que empeore dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
    • El paciente no tiene antecedentes de hemorragia grave o riesgo de hemorragia.
    • El paciente no presenta diátesis hemorrágica persistente ni condición anatómica o patológica que aumente significativamente el riesgo de hemorragia.

34. Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

    o Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

35. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento del estudio, dentro de los 90 días posteriores a la dosis final de tiragolumab, o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab.
36. Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB.
37. Tratamiento con cualquier terapia sistémica contra el cáncer dentro de los 21 días o 5 vidas medias posteriores al inicio del tratamiento del estudio, lo que sea más corto.
38. Tratamiento con una terapia en investigación dentro de los 42 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
39. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico en investigación, incluidos agentes anti-LAG3, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-TIGIT.
40. Radioterapia previa dentro de los 14 días posteriores al ciclo 1, día 1 del tratamiento del estudio y/o persistencia de efectos adversos relacionados con la radiación. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no necesitar corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación antes de comenzar el tratamiento del estudio. Se permite la radioterapia paliativa (siempre que no involucre lesiones diana) en el estudio.
41. Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos, incluidos, entre otros, interferón e IL-2, dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.

42. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral α [TNF-α]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación. de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica en dosis bajas agudas o una dosis única de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides, corticosteroides para enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, o corticosteroides en dosis bajas para hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
    • Pacientes que requieran el uso crónico de ≥ 10 mg de prednisona por día o equivalente
43. Requisito de tratamiento con cualquier medicamento que contraindique el uso de cualquiera de los tratamientos del estudio, pueda interferir con el tratamiento planificado, afectar el cumplimiento del paciente o poner al paciente en mayor riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con el tratamiento.
44. Historial de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
45. Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de las formulaciones de atezolizumab, bevacizumab o tiragolumab.
46. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada.
47. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo debido al tratamiento.