Eine Phase-II-Studie mit Atezolizumab, Bevacizumab und Tiragolumab bei Patienten mit mikrosatellitenstabilem, metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Kann das Einverständnisformular unterschreiben.
2. Erklärte Bereitschaft und Fähigkeit, alle Studienabläufe einzuhalten und für die Dauer der Studie verfügbar zu sein.
3. ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung.
4. Durch Biopsie bestätigtes, nicht resezierbares, metastasiertes kolorektales Adenokarzinom.
5. Messbare Krankheit (Krankheit, die auf Scans angezeigt und gemessen werden kann), wie vom Prüfer gemäß RECIST v1.1 beurteilt.
6. Wenn in Kohorte A (1), muss der Patient seine Bereitschaft erklären, sich vor und während der Behandlung einer Biopsie zu unterziehen, und (2) die Krankheit des Patienten muss für eine Biopsie geeignet sein.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0-2.
8. Dokumentierter stabiler und/oder kompetenter Mismatch-Reparaturstatus des Mikrosatelliten.
9. Dokumentierte Tests auf KRAS-, NRAS- und BRAF-Mutationsstatus.
10. Progression oder Unverträglichkeit gegenüber einer vorherigen Therapie für inoperables, metastasiertes CRC, einschließlich mindestens (1) Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-Chemotherapie UND (2) EGFR-Inhibitor-Therapie für Patienten mit linksseitiger KRAS/NRAS/BRAF-Wildtyp-Erkrankung.

11. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch Laborergebnisse, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten wurden.

    • ANC ≥ 1,2 × 10^9/L
    • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 10^9/L
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L, ohne Transfusion in der Vorwoche.
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl; Patienten können eine Transfusion erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen.
    • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit können einen Bilirubinwert ≤ 3,0 × ULN haben.

    • Aspartattransaminase, Alanintransaminase und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN mit folgenden Ausnahmen:

      • Bei Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 × ULN.
      • Bei Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 × ULN.
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dl)
    • Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen anhand einer 24-Stunden-Urinsammlung.
    • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten, beträgt das international normalisierte Verhältnis und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN.
12. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen eine stabile Therapie erhalten, wobei INR und aPTT innerhalb des erwarteten therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung des Antikoagulans liegen.
13. Negativer HIV-Test beim Screening oder, für Personen mit bekannter HIV-Vorgeschichte, dokumentierte Infektionskontrolle durch antiretrovirale Therapie mit Nachweis einer nicht nachweisbaren Viruslast und einer CD4-Zahl von >500 Zellen/Mikroliter für mindestens 6 Monate vor der Einschreibung.
14. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening.

15. Positiver Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAb)-Test beim Screening oder negativer HBsAb-Test beim Screening, begleitet von einem der folgenden Punkte:

    • Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)
    • Positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von quantitativer Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA < 500 IU/ml.
16. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening.
17. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): Vereinbarung, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder Verhütungsmittel anzuwenden.
18. Für Männer: Zustimmung zum Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr oder die Verwendung eines Kondoms sowie Zustimmung zum Verzicht auf Samenspende.

Ausschlusskriterien:

1. Krankheit oder Zustand, der die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigen kann, die Studienabläufe zu verstehen, zu befolgen und/oder einzuhalten.
2. Bekannte Mikrosatelliteninstabilität – hoher oder mangelhafter Fehlanpassungsreparaturstatus oder unbekannter Status für MSI und MMR.
3. Vorherige Tests, die eine BRAF-V600E-Mutation dokumentieren, oder unbekannte Testergebnisse für KRAS, NRAS und BRAF.
4. Eine begrenzte Anzahl von Patienten mit aktiven Lebermetastasen wird in dieser Studie zugelassen. Patienten mit einer Vorgeschichte von definitiv behandelten Lebermetastasen, deren Behandlung mindestens 6 Monate vor der Aufnahme erfolgte und in der anschließenden Bildgebung keine Hinweise auf eine metastatische Erkrankung in der Leber vorliegen, können möglicherweise als Patient ohne aktive Lebererkrankung aufgenommen werden.
5. Bekannte symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen im Zentralnervensystem. Asymptomatische Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen sind teilnahmeberechtigt, sofern zusätzliche Kriterien erfüllt sind.
6. Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung oder einer karzinomatösen Meningitis.
7. Die Kompression des Rückenmarks kann nicht definitiv durch eine Operation und/oder Bestrahlung behandelt werden.
8. Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz. Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten.
9. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert.
10. Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen als Darmkrebs innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod, wie z. B. ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisierter Prostatakrebs, oder duktales Karzinom in situ.

11. Aktive Autoimmunerkrankung, Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung mit Kortikosteroiden, krankheitsmodifizierenden Mitteln und/oder einer immunsuppressiven Therapie erfordert, oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündlicher Darm Krankheit, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, oder Multiple Sklerose, mit den unten aufgeführten Ausnahmen:

    • Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten.
    • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten.

    • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

      • Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken.
      • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.
      • In den letzten 12 Monaten sind keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung aufgetreten, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten.
12. Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
13. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, medikamenteninduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis im Screening-Thorax-CT-Scan.
14. Bekannte Vorgeschichte von Tuberkulose und/oder aktiver Tuberkulose.
15. Aktive Darmentzündung auf der Bildgebung zum Zeitpunkt der Aufnahme.
16. Vorgeschichte einer Bauchfistel, einer Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominellen Abszesses.
17. Klinische Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Obstruktion oder die Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung.
18. Hinweise auf freie Bauchluft, die nicht durch eine Parazentese oder einen kürzlich erfolgten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.

19. Vorgeschichte oder aktive klinisch signifikante kardiovaskuläre Dysfunktion, einschließlich der folgenden:

    • Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer vorübergehenden ischämischen Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
    • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
    • Herzinsuffizienz mit Symptomen der Klasse II oder höher der New York Heart Association innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
    • Instabile Arrhythmie.
    • Koronare Herzkrankheit, die symptomatisch ist oder instabile Angina pectoris.
20. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck. Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
21. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie.

22. Proteinurie Grad ≥ 2, nachgewiesen durch ≥ 2+ Protein bei der Teststreifen-Urinanalyse und ≥ 1,0 g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung.

    o Alle Patienten mit einem Proteinwert von ≥ 2+ bei der Teststreifen-Urinanalyse müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung auf Protein unterziehen. Patienten mit einem Proteingehalt von < 2+ bei der Peilstab-Urinanalyse sind für die Studie geeignet und benötigen keine 24-Stunden-Urinsammlung.

23. Signifikante Gefäßerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
24. Vorgeschichte einer venösen Thromboembolie 4. Grades.
25. Vorgeschichte einer Hämoptyse Grad ≥ 2 oder eines anderen schwerwiegenden Blutungs- oder Blutungsrisikos innerhalb eines Monats vor dem Screening.
26. Anamnese oder Anzeichen einer erblichen Blutungsdiathese oder einer erheblichen Koagulopathie mit Blutungsrisiko.

27. Größerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.

    o Studienbezogene Biopsien gelten in dieser Studie nicht als größere chirurgische Eingriffe.

28. Kleinere chirurgische Eingriffe, einschließlich der Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    • Studienbezogene Biopsien gelten gemäß den Ausschlusskriterien NICHT als chirurgische Eingriffe. Studienbiopsien vor der Behandlung sollten mindestens 3 Tage vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt werden.
    • Die Patienten müssen sich ausreichend von einer vorangegangenen Operation erholt haben, einschließlich einer ausreichenden Wundheilung.
29. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.
30. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte.
31. Positiver Epstein-Barr-Virus (EBV)-Viruskapsid-Antigen-Immunglobulin-M (IgM)-Test beim Screening. Bei klinischer Indikation sollte ein EBV-Polymerasekettenreaktionstest (PCR) durchgeführt werden, um eine akute Infektion oder den Verdacht auf eine chronisch aktive Infektion festzustellen. Patienten mit einem positiven EBV-PCR-Test sind ausgeschlossen.
32. Aktuelle oder kürzliche (< 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Clopidogrel (> 75 mg/Tag) oder kürzliche (< 21 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Einnahme von therapeutische Thrombolytika.

33. Kürzlich (< 21 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Beginn der oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis. Die Verwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, sofern die folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Die INR und/oder aPTT liegen innerhalb der therapeutischen Grenzen (gemäß dem medizinischen Standard der einschreibenden Einrichtung).
    • Der Patient erhielt vor Beginn der Studientherapie mindestens 21 Tage lang eine stabile Dosis Antikoagulanzien.
    • Es gibt keine Hinweise oder klinische Bedenken hinsichtlich einer neuen oder sich verschlimmernden Thromboembolie innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
    • Bei dem Patienten sind in der Vorgeschichte keine schweren Blutungen oder ein Blutungsrisiko aufgetreten.
    • Der Patient weist weder eine anhaltende Blutungsdiathese noch einen anatomischen oder pathologischen Zustand auf, der das Blutungsrisiko erheblich erhöht.

34. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

    o Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.

35. Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Studienbehandlung, innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis von Tiragolumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab.
36. Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV.
37. Behandlung mit einer systemischen Krebstherapie innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach Beginn der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
38. Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 42 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung.
39. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder experimentellen Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich Anti-LAG3-, Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-TIGIT-Wirkstoffen.
40. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1 der Studienbehandlung und/oder Fortbestehen strahlenbedingter Nebenwirkungen. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen vor Beginn der Studienbehandlung keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine palliative Strahlentherapie (sofern sie keine Zielläsionen betrifft) ist in der Studie zulässig.
41. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und IL-2, innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Arzneimittelelimination (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung.

42. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-α [TNF-α]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder im Vorfeld des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    • Für die Studie sind Patienten geeignet, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben.
    • An der Studie können Patienten teilnehmen, die Mineralokortikoide, Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.
    • Patienten, die eine chronische Einnahme von ≥ 10 mg Prednison pro Tag oder einem Äquivalent benötigen
43. Die Notwendigkeit einer Behandlung mit einem Arzneimittel, das die Anwendung einer der Studienbehandlungen kontraindiziert, die geplante Behandlung beeinträchtigen, die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder das Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen für den Patienten erhöhen kann.
44. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
45. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-, Bevacizumab- oder Tiragolumab-Formulierungen.
46. Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, schwanger zu werden.
47. Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, ein Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, kann die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Behandlungsrisiko aussetzen.