Studie fáze II s atezolizumabem, bevacizumabem a tiragolumabem u pacientů s mikrosatelitně stabilním metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria zahrnutí:

1. Umět podepsat formulář souhlasu.
2. Uvedená ochota a schopnost dodržovat všechny studijní postupy a být k dispozici po dobu studia.
3. ≥ 18 let v době informovaného souhlasu.
4. Biopsií potvrzený, neresekabilní, metastazující kolorektální adenokarcinom.
5. Měřitelné onemocnění (onemocnění, které lze zobrazit a měřit na skenech), jak bylo hodnoceno zkoušejícím podle RECIST v1.1.
6. Pokud v kohortě A, (1) musí pacient uvést ochotu podstoupit biopsie před léčbou a během léčby a (2) nemoc pacienta musí být přístupná biopsii.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-2.
8. Zdokumentovaný mikrosatelitní stabilní a/nebo zdatný stav opravy nesouladu.
9. Zdokumentované testování stavu mutace KRAS, NRAS a BRAF.
10. Progrese nebo intolerance předchozí léčby neresekovatelného metastatického CRC zahrnující alespoň (1) chemoterapii fluoropyrimidinem, oxaliplatinou a irinotekanem A (2) léčbu inhibitory EGFR u pacientů s levostranným onemocněním divokého typu KRAS/NRAS/BRAF.

11. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů definovaná laboratorními výsledky získanými během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.

    • ANC ≥ 1,2 × 10^9/L
    • Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 10^9/l
    • Počet krevních destiček ≥ 100 × 10^9/l, bez transfuze v předchozím týdnu.
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl; pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.
    • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN); pacienti se známou Gilbertovou chorobou mohou mít bilirubin ≤ 3,0 × ULN.

    • Aspartáttransamináza, alanintransamináza a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN s následujícími výjimkami:

      • U pacientů s prokázanými jaterními metastázami je AST a/nebo ALT ≤ 5 × ULN.
      • U pacientů s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami je ALP ≤ 5 × ULN.
    • Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    • Clearance kreatininu ≥ 45 ml/min vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo měřená pomocí 24hodinového sběru moči.
    • U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci, je mezinárodní normalizovaný poměr a aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN.
12. Pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, musí mít stabilní režim, s INR a aPTT v očekávaném terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancia.
13. Negativní HIV testování při screeningu nebo, pro ty, kteří mají HIV v anamnéze, zdokumentovaná kontrola infekce při antiretrovirové terapii s důkazem nedetekovatelné virové nálože a počtu CD4 > 500 buněk/mikroL po dobu nejméně 6 měsíců před zařazením.
14. Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu.

15. Pozitivní test na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb) při screeningu nebo negativní test HBsAb při screeningu doprovázený některým z následujících:

    • Negativní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb)
    • Pozitivní celkový test HBcAb následovaný kvantitativní DNA viru hepatitidy B (HBV) < 500 IU/ml.
16. Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu.
17. Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP): souhlas zdržet se heterosexuálního styku nebo užívat antikoncepci.
18. Pro muže: souhlas s upuštěním od heterosexuálního styku nebo používání kondomu a souhlas s upuštěním od darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

1. Onemocnění nebo stav, který může narušit schopnost pacienta porozumět, dodržovat a/nebo dodržovat postupy studie.
2. Známá nestabilita mikrosatelitů – vysoký nebo nedostatečný stav opravy nesouladu nebo neznámý stav pro MSI i MMR.
3. Předchozí testování dokumentující mutaci BRAF V600E nebo neznámé výsledky testování pro KRAS, NRAS a BRAF.
4. V této studii bude povolen omezený počet pacientů s aktivními jaterními metastázami. Pacienti s anamnézou definitivně léčených jaterních metastáz s léčbou, která se vyskytla alespoň 6 měsíců před zařazením do studie bez známek metastatického onemocnění v játrech při následném zobrazení, mohou být způsobilí k zařazení jako pacienti bez aktivního onemocnění jater.
5. Známé symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému. Asymptomatičtí pacienti s léčenými lézemi CNS jsou vhodní za předpokladu, že jsou splněna další kritéria.
6. Anamnéza leptomeningeálního onemocnění nebo karcinomatózní meningitidy.
7. Komprese míchy není definitivně léčena operací a/nebo ozařováním.
8. Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.
9. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy.
10. Anamnéza jiné malignity než kolorektálního karcinomu během 3 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí, jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, nebo duktální karcinom in situ.

11. Aktivní autoimunitní onemocnění, autoimunitní onemocnění v anamnéze vyžadující léčbu kortikosteroidy, látkami modifikujícími onemocnění a/nebo imunosupresivní terapií nebo imunitní nedostatečnost včetně, ale bez omezení na uvedené, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého střeva onemocnění, syndrom antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom nebo roztroušená skleróza, s výjimkami uvedenými níže:

    • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
    • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

    • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem s dermatologickými projevy jsou způsobilí pouze pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

      • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.
      • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.
      • Během předchozích 12 měsíců nedošlo k žádné akutní exacerbaci základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy.
12. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
13. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku.
14. Známá anamnéza tuberkulózy a/nebo aktivní tuberkulózy.
15. Aktivní střevní zánět při zobrazování v době zápisu.
16. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu.
17. Klinické známky nebo příznaky GI obstrukce nebo požadavek na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu.
18. Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.

19. Anamnéza nebo aktivní klinicky významná kardiovaskulární dysfunkce, včetně následujících:

    • Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
    • Infarkt myokardu v anamnéze během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
    • Srdeční selhání s příznaky New York Heart Association třídy II nebo vyšší během 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
    • Nestabilní arytmie.
    • Koronární srdeční onemocnění, které je symptomatická nebo nestabilní angina pectoris.
20. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze. Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je povolena.
21. Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

22. Proteinurie ≥ 2. stupně, jak bylo prokázáno ≥ 2+ proteinem při analýze moči pomocí proužku a ≥ 1,0 g proteinu ve sběru moči za 24 hodin.

    o Všichni pacienti s ≥ 2+ proteinem na vyšetření moči proužkem při screeningu musí podstoupit 24hodinový sběr moči na protein. Pacienti s proteinem < 2+ na analýze moči pomocí proužku jsou způsobilí pro studii a nevyžadují 24hodinový sběr moči.

23. Významné vaskulární onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
24. Venózní tromboembolismus 4. stupně v anamnéze.
25. Anamnéza hemoptýzy stupně ≥ 2 nebo jiného závažného krvácení nebo rizika krvácení během 1 měsíce před screeningem.
26. Anamnéza nebo průkaz dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení.

27. Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie.

    o Biopsie související se studií nejsou v této studii považovány za hlavní chirurgické zákroky.

28. Drobné chirurgické zákroky, včetně umístění zařízení pro cévní vstup, do 7 dnů před zahájením studijní léčby, s následujícími výjimkami:

    • Biopsie související se studií NEJSOU považovány za chirurgické výkony podle kritérií vyloučení. Biopsie studie před léčbou by měly být provedeny alespoň 3 dny před zahájením studie.
    • Pacienti se musí dostatečně zotavit z jakékoli předchozí operace, včetně adekvátního hojení ran.
29. Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.
30. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii nebo jakékoli aktivní infekci, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta.
31. Pozitivní test virového kapsidového imunoglobulinu M (IgM) viru Epstein-Barrové (EBV) při screeningu. Test EBV polymerázové řetězové reakce (PCR) by měl být proveden podle klinické indikace ke screeningu akutní infekce nebo podezření na chronickou aktivní infekci. Pacienti s pozitivním EBV PCR testem jsou vyloučeni.
32. Současné nebo nedávné (< 10 dnů před zahájením studijní léčby) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo klopidogrelu (> 75 mg/den) nebo nedávné (< 21 dnů před zahájením studijní léčby) užívání terapeutická trombolytická činidla.

33. Nedávné (< 21 dní před zahájením studijní léčby) zahájení plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií. Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud jsou splněna následující kritéria:

    • INR a/nebo aPTT jsou v terapeutických limitech (podle lékařského standardu zařazující instituce).
    • Pacient byl na stabilní dávce antikoagulancií po dobu nejméně 21 dnů před zahájením studijní terapie.
    • Neexistují žádné důkazy nebo klinické obavy o nové nebo zhoršující se tromboembolii během 21 dnů před zahájením studijní léčby.
    • Pacient nemá v anamnéze závažné krvácení nebo riziko krvácení.
    • Pacient nemá žádnou přetrvávající krvácivou diatézu ani anatomický či patologický stav, který by významně zvyšoval riziko krvácení.

34. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

    o Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.

35. Léčba živou, atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny během studijní léčby, do 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
36. Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie.
37. Léčba jakoukoli systémovou protinádorovou terapií během 21 dnů nebo 5 poločasů od zahájení studijní léčby, podle toho, co je kratší.
38. Léčba zkoumanou terapií do 42 dnů od zahájení studijní léčby.
39. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo testované terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně činidel anti-LAG3, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-TIGIT.
40. Předchozí radiační terapie během 14 dnů od cyklu 1, dne 1 studijní léčby a/nebo přetrvávání nežádoucích účinků souvisejících s radiací. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli mít radiační pneumonitidu před zahájením studijní léčby. Paliativní radiační terapie (pokud nezahrnuje cílové léze) je ve studii povolena.
41. Léčba systémovými imunostimulačními činidly, včetně, ale bez omezení, interferonu a IL-2, během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby.

42. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorového nekrotizujícího faktoru-α [TNF-α]) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před zahájením léčby potřeba systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

    • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
    • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy, kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
    • Pacienti vyžadující chronické užívání ≥ 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent
43. Požadavek na léčbu jakýmkoli léčivým přípravkem, který kontraindikuje použití kterékoli ze studovaných léčeb, může narušit plánovanou léčbu, ovlivnit compliance pacienta nebo vystavit pacienta vyššímu riziku komplikací souvisejících s léčbou.
44. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
45. Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravků atezolizumab, bevacizumab nebo tiragolumab.
46. Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět.
47. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku léčby.