En fase II-studie av Atezolizumab, Bevacizumab og Tiragolumab hos pasienter med mikrosatellittstabil, metastatisk kolorektal kreft

Inkluderingskriterier:

1. Kunne signere samtykkeskjemaet.
2. Oppgitt vilje og evne til å etterleve alle studieprosedyrer og være tilgjengelig under studiets varighet.
3. ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
4. Biopsi bekreftet, ikke-opererbart, metastatisk kolorektalt adenokarsinom.
5. Målbar sykdom (sykdom som kan sees og måles på skanninger), vurdert av etterforskeren i henhold til RECIST v1.1.
6. Hvis i kohort A, (1) må pasienten oppgi vilje til å gjennomgå biopsier før og under behandling, og (2) må pasientens sykdom være mottakelig for biopsi.
7. Eastern Cooperative Oncology Group resultatstatus på 0-2.
8. Dokumentert mikrosatellittstabil og/eller dyktig mismatch reparasjonsstatus.
9. Dokumentert testing for KRAS-, NRAS- og BRAF-mutasjonsstatus.
10. Progresjon på eller intoleranse mot tidligere behandling for inoperabel, metastatisk CRC inkludert minst (1) fluoropyrimidin, oksaliplatin og irinotekan kjemoterapi OG (2) EGFR-hemmerbehandling for pasienter med KRAS/NRAS/BRAF villtype venstresidig sykdom.

11. Adekvat hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av laboratorieresultater oppnådd innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

    • ANC ≥ 1,2 × 10^9/L
    • Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 10^9/L
    • Blodplateantall ≥ 100 × 10^9/L, uten transfusjon i forrige uke.
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL; pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet.
    • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN); Pasienter med kjent Gilberts sykdom kan ha en bilirubin ≤ 3,0 × ULN.

    • Aspartattransaminase, alanintransaminase og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN med følgende unntak:

      • For pasienter med dokumenterte levermetastaser, ASAT og/eller ALAT ≤ 5 × ULN.
      • For pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser, ALP ≤ 5 × ULN.
    • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Kreatininclearance ≥ 45 ml/min. beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller målt med en 24-timers urinsamling.
    • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon, internasjonal normalisert ratio og aktivert partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN.
12. Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon må ha et stabilt regime, med INR og aPTT innenfor det forventede terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulanten.
13. Negativ HIV-testing ved screening, eller, for de med kjent HIV-historie, dokumentert kontroll av infeksjon ved antiretroviral terapi med bevis på uoppdagelig viral belastning og CD4-tall på >500 celler/mikroL i minst 6 måneder før registrering.
14. Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening.

15. Positiv hepatitt B-overflateantistofftest (HBsAb) ved screening, eller negativ HBsAb-test ved screening ledsaget av ett av følgende:

    • Negativt totalt hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb)
    • Positiv total HBcAb-test etterfulgt av kvantitativt hepatitt B-virus (HBV) DNA < 500 IE/ml.
16. Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening.
17. For kvinner i fertil alder (WOCBP): avtale om å avstå fra heteroseksuelt samleie eller bruke prevensjon.
18. For menn: avtale om å avstå fra heterofile samleie eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd.

Ekskluderingskriterier:

1. Sykdom eller tilstand som kan forstyrre en pasients evne til å forstå, følge og/eller overholde studieprosedyrer.
2. Kjent mikrosatellitt-ustabilitet-høy eller mangelfull reparasjonsstatus for mismatch, eller ukjent status for både MSI og MMR.
3. Tidligere testing som dokumenterer en BRAF V600E-mutasjon, eller ukjente testresultater for KRAS, NRAS og BRAF.
4. Et begrenset antall pasienter med aktive levermetastaser vil bli tillatt i denne studien. De med en historie med definitivt behandlede levermetastaser med behandling som skjedde minst 6 måneder før registrering uten tegn på metastatisk sykdom i leveren ved påfølgende bildediagnostikk, kan være kvalifisert til å registrere seg som pasient uten aktiv leversykdom.
5. Kjente symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet. Asymptomatiske pasienter med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at ytterligere kriterier er oppfylt.
6. Anamnese med leptomeningeal sykdom eller karsinomatøs meningitt.
7. Ryggmargskompresjon ikke endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling.
8. Ukontrollert tumorrelatert smerte. Pasienter som trenger smertestillende medikamenter må ha et stabilt kur ved studiestart.
9. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer.
10. Anamnese med annen malignitet enn tykktarmskreft innen 3 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død, slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, hudkreft i basal eller plateepitel, lokalisert prostatakreft, eller duktalt karsinom in situ.

11. Aktiv autoimmun sykdom, historie med autoimmun sykdom som krever behandling med kortikosteroider, sykdomsmodifiserende midler og/eller immunsuppressiv terapi, eller immundefekt inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, sykdom, antifosfolipid antistoff syndrom, Wegener granulomatose, Sjögren syndrom, Guillain-Barré syndrom eller multippel sklerose, med unntakene som er oppført nedenfor:

    • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

    • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

      • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten.
      • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale kortikosteroider med lav styrke.
      • Det har ikke vært noen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
12. Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon.
13. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet.
14. Kjent historie med tuberkulose og/eller aktiv tuberkulose.
15. Aktiv tarmbetennelse på bildediagnostikk på tidspunktet for registrering.
16. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess.
17. Kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring.
18. Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre.

19. Anamnese med eller aktiv klinisk signifikant kardiovaskulær dysfunksjon, inkludert følgende:

    • Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.
    • Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.
    • Hjertesvikt med New York Heart Association klasse II eller høyere symptomer innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling.
    • Ustabil arytmi.
    • Koronar hjertesykdom som er symptomatisk eller ustabil angina.
20. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon. Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parameterne er tillatt.
21. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.

22. Grad ≥ 2 proteinuri, som demonstrert ved ≥ 2+ protein på peilepinneurinanalyse og ≥ 1,0 g protein i en 24-timers urinsamling.

    o Alle pasienter med ≥ 2+ protein på peilepinne urinanalyse ved screening må gjennomgå en 24-timers urinsamling for protein. Pasienter med < 2+ protein på peilepinne urinanalyse er kvalifisert for studien og krever ikke 24-timers urinsamling.

23. Betydelig vaskulær sykdom innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
24. Anamnese med grad 4 venøs tromboembolisme.
25. Anamnese med grad ≥ 2 hemoptyse, eller annen alvorlig blødning eller blødningsrisiko, innen 1 måned før screening.
26. Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller betydelig koagulopati med risiko for blødning.

27. Større kirurgisk prosedyre, eller betydelig traumatisk skade, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien.

    o Studierelaterte biopsier regnes ikke som store kirurgiske inngrep i denne studien.

28. Mindre kirurgiske prosedyrer, inkludert plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før oppstart av studiebehandling, med følgende unntak:

    • Studierelaterte biopsier anses IKKE som kirurgiske prosedyrer under eksklusjonskriteriene. Studiebiopsier før behandling bør utføres minst 3 dager før studiebehandlingsstart.
    • Pasienter må ha restituert tilstrekkelig fra tidligere operasjoner, inkludert tilstrekkelig sårheling.
29. Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd.
30. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som kan påvirke pasientsikkerheten.
31. Positiv Epstein-Barr-virus (EBV) viral kapsidantigen immunoglobulin M (IgM) test ved screening. En EBV-polymerasekjedereaksjon (PCR)-test bør utføres som klinisk indisert for å screene for akutt infeksjon eller mistenkt kronisk aktiv infeksjon. Pasienter med positiv EBV PCR-test er ekskludert.
32. Nåværende eller nylig (< 10 dager før oppstart av studiebehandling) bruk av aspirin (> 325 mg/dag), eller klopidogrel (> 75 mg/dag), eller nylig (< 21 dager før oppstart av studiebehandling) bruk av terapeutiske trombolytiske midler.

33. Nylig (< 21 dager før oppstart av studiebehandling) oppstart av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia. Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge følgende kriterier er oppfylt:

    • INR og/eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til den medisinske standarden til den innskrivende institusjonen).
    • Pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst 21 dager før oppstart av studiebehandling.
    • Det er ingen bevis for eller klinisk bekymring for ny eller forverret tromboembolisme innen 21 dager før oppstart av studiebehandling.
    • Pasienten har ingen historie med alvorlig blødning eller blødningsrisiko.
    • Pasienten har ingen vedvarende blødende diatese eller anatomisk eller patologisk tilstand som i betydelig grad øker risikoen for blødning.

34. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling.

    o Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

35. Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under studiebehandling, innen 90 dager etter siste dose tiragolumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
36. Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV.
37. Behandling med systemisk anti-kreftbehandling innen 21 dager eller 5 halveringstider etter start av studiebehandlingen, avhengig av hva som er kortest.
38. Behandling med undersøkelsesterapi innen 42 dager etter oppstart av studiebehandling.
39. Tidligere behandling med CD137-agonister eller undersøkelsesbehandlinger for immunsjekkpunktblokkade, inkludert anti-LAG3, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-TIGIT-midler.
40. Tidligere strålebehandling innen 14 dager etter syklus 1, dag 1 av studiebehandlingen og/eller vedvarende strålingsrelaterte bivirkninger. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt før studiebehandlingen starter. Palliativ strålebehandling (så lenge den ikke involverer mållesjoner) er tillatt i studien.
41. Behandling med systemiske immunstimulerende midler, inkludert, men ikke begrenset til, interferon og IL-2, innen 4 uker eller 5 medikamentelimineringshalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.

42. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-α [TNF-α]-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

    • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien.
    • Pasienter som fikk mineralokortikoider, kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
    • Pasienter som krever kronisk bruk av ≥ 10 mg prednison per dag eller tilsvarende
43. Krav til behandling med ethvert legemiddel som kontraindiserer bruken av noen av studiebehandlingene, kan forstyrre den planlagte behandlingen, påvirke pasientens etterlevelse eller sette pasienten i høyere risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner.
44. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
45. Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller overfor noen komponent i formuleringene atezolizumab, bevacizumab eller tiragolumab.
46. Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid.
47. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan føre til høy risiko for pasienten ved behandling.