Um ensaio de fase II de atezolizumabe, bevacizumabe e tiragolumabe em pacientes com câncer colorretal metastático estável por microssatélites

Critérios de inclusão:

1. Capaz de assinar o termo de consentimento.
2. Disposição e capacidade declaradas para cumprir todos os procedimentos do estudo e estar disponível durante o estudo.
3. ≥ 18 anos no momento do consentimento informado.
4. Biópsia confirmou adenocarcinoma colorretal metastático, irressecável.
5. Doença mensurável (doença que pode ser visualizada e medida em exames), conforme avaliado pelo investigador de acordo com RECIST v1.1.
6. Se estiver na Coorte A, (1) o paciente deve declarar disposição para se submeter a biópsias pré e durante o tratamento, e (2) a doença do paciente deve ser passível de biópsia.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0-2.
8. Status documentado de reparo de incompatibilidade de microssatélites estável e/ou proficiente.
9. Testes documentados para status de mutação KRAS, NRAS e BRAF.
10. Progressão ou intolerância à terapia anterior para CCR metastático irressecável, incluindo pelo menos (1) quimioterapia com fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano E (2) terapia com inibidor de EGFR para pacientes com doença do lado esquerdo do tipo selvagem KRAS/NRAS/BRAF.

11. Função hematológica e de órgão final adequada, definida por resultados laboratoriais obtidos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    • ANC ≥ 1,2 × 10^9/L
    • Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 10^9/L
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L, sem transfusão na semana anterior.
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL; os pacientes podem receber transfusão para atender a esse critério.
    • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x o limite superior do normal (LSN); pacientes com doença de Gilbert conhecida podem ter bilirrubina ≤ 3,0 × LSN.

    • Aspartato transaminase, alanina transaminase e fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN com as seguintes exceções:

      • Para pacientes com metástases hepáticas documentadas, AST e/ou ALT ≤ 5 × LSN.
      • Para pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas, ALP ≤ 5 × LSN.
    • Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Depuração de creatinina ≥ 45 mL/min conforme calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou medido usando uma coleta de urina de 24 horas.
    • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica, razão normalizada internacional e tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN.
12. Os pacientes que recebem anticoagulação terapêutica devem estar em regime estável, com INR e aPTT dentro da faixa terapêutica esperada do uso pretendido do anticoagulante.
13. Teste de HIV negativo na triagem ou, para aqueles com histórico conhecido de HIV, controle documentado da infecção em terapia antirretroviral com evidência de carga viral indetectável e contagem de CD4 >500 células/microL por pelo menos 6 meses antes da inscrição.
14. Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem.

15. Teste de anticorpos de superfície da hepatite B (HBsAb) positivo na triagem, ou teste de HBsAb negativo na triagem acompanhado por um dos seguintes:

    • Anticorpo central total negativo para hepatite B (HBcAb)
    • Teste HBcAb total positivo seguido de DNA quantitativo do vírus da hepatite B (HBV) < 500 UI/mL.
16. Teste de anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpos contra o HCV positivo seguido de um teste de RNA do HCV negativo na triagem.
17. Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): acordo para abster-se de relações heterossexuais ou usar contracepção.
18. Para homens: concordância em abster-se de relações heterossexuais ou usar preservativo e concordância em abster-se de doar esperma.

Critérios de exclusão:

1. Doença ou condição que possa interferir na capacidade do paciente de compreender, seguir e/ou cumprir os procedimentos do estudo.
2. Status conhecido de reparo de incompatibilidade com instabilidade alta ou deficiente de microssatélites, ou status desconhecido para MSI e MMR.
3. Testes anteriores documentando uma mutação BRAF V600E ou resultados de testes desconhecidos para KRAS, NRAS e BRAF.
4. Um número limitado de pacientes com metástases hepáticas ativas será permitido neste estudo. Aqueles com histórico de metástases hepáticas tratadas definitivamente com tratamento ocorrendo pelo menos 6 meses antes da inscrição, sem evidência de doença metastática no fígado em exames de imagem subsequentes, podem ser elegíveis para inscrição como pacientes sem doença hepática ativa.
5. Metástases do sistema nervoso central sintomáticas conhecidas, não tratadas ou em progressão ativa. Pacientes assintomáticos com lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que critérios adicionais sejam atendidos.
6. História de doença leptomeníngea ou meningite carcinomatosa.
7. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação.
8. Dor não controlada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.
9. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes.
10. História de malignidade que não seja câncer colorretal nos 3 anos anteriores ao rastreamento, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte, como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado, ou carcinoma ductal in situ.

11. Doença autoimune ativa, história de doença autoimune que requer tratamento com corticosteroides, agentes modificadores da doença e/ou terapia imunossupressora ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, inflamação intestinal doença, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou múltiplas esclerose, com as exceções listadas abaixo:

    • Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.

    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:

      • A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal.
      • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteróides tópicos de baixa potência.
      • Não houve ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que necessitassem de psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais de alta potência nos últimos 12 meses.
12. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos.
13. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada de tórax.
14. História conhecida de tuberculose e/ou tuberculose ativa.
15. Inflamação intestinal ativa na imagem no momento da inscrição.
16. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal.
17. Sinais ou sintomas clínicos de obstrução GI ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda.
18. Evidência de ar livre abdominal não explicado por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.

19. História ou disfunção cardiovascular clinicamente significativa ativa, incluindo o seguinte:

    • História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
    • História de infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
    • Insuficiência cardíaca com sintomas de Classe II ou superiores da New York Heart Association nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
    • Arritmia instável.
    • Doença coronariana que é angina sintomática ou instável.
20. Hipertensão inadequadamente controlada. A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
21. História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.

22. Proteinúria de grau ≥ 2, conforme demonstrado por ≥ 2+ proteína no exame de urina com tira reagente e ≥ 1,0 g de proteína em uma coleta de urina de 24 horas.

    o Todos os pacientes com ≥ 2+ proteína no exame de urina com tira reagente na triagem devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas para proteína. Pacientes com <2+ proteína no exame de urina com tira reagente são elegíveis para o estudo e não necessitam de coleta de urina de 24 horas.

23. Doença vascular significativa nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
24. História de tromboembolismo venoso grau 4.
25. História de hemoptise de grau ≥ 2, ou outra hemorragia grave ou risco de sangramento, no período de 1 mês antes da triagem.
26. História ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento.

27. Procedimento cirúrgico importante, ou lesão traumática significativa, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo.

    o As biópsias relacionadas ao estudo não são consideradas procedimentos cirúrgicos importantes neste estudo.

28. Procedimentos cirúrgicos menores, incluindo colocação de um dispositivo de acesso vascular, nos 7 dias anteriores ao início do tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    • As biópsias relacionadas ao estudo NÃO são consideradas procedimentos cirúrgicos sob os critérios de exclusão. As biópsias do estudo pré-tratamento devem ser realizadas pelo menos 3 dias antes do início do tratamento do estudo.
    • Os pacientes devem ter se recuperado suficientemente de qualquer cirurgia anterior, incluindo cicatrização adequada da ferida.
29. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
30. Infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave, ou qualquer infecção ativa que possa afetar a segurança do paciente.
31. Teste positivo de imunoglobulina M (IgM) do antígeno do capsídeo viral do vírus Epstein-Barr (EBV) na triagem. Um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) do EBV deve ser realizado conforme indicação clínica para rastrear infecção aguda ou suspeita de infecção crônica ativa. Pacientes com teste PCR EBV positivo são excluídos.
32. Uso atual ou recente (< 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia) ou clopidogrel (> 75 mg/dia), ou uso recente (< 21 dias antes do início do tratamento do estudo) de agentes trombolíticos terapêuticos.

33. Início recente (<21 dias antes do início do tratamento do estudo) de anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa. O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa é permitido desde que atendidos os seguintes critérios:

    • O INR e/ou aPTT estão dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição inscrita).
    • O paciente recebeu uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 21 dias antes do início da terapia do estudo.
    • Não há evidência ou preocupação clínica de tromboembolismo novo ou agravamento nos 21 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
    • O paciente não tem histórico de hemorragia grave ou risco de sangramento.
    • O paciente não apresenta diátese hemorrágica persistente ou condição anatômica ou patológica que aumente significativamente o risco de hemorragia.

34. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.

    o Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

35. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento do estudo, dentro de 90 dias após a dose final de tiragolumabe, ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe.
36. Tratamento atual com terapia antiviral para HBV.
37. Tratamento com qualquer terapia anticâncer sistêmica dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas após o início do tratamento do estudo, o que for mais curto.
38. Tratamento com terapia experimental dentro de 42 dias após o início do tratamento do estudo.
39. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias experimentais de bloqueio de pontos de controle imunológico, incluindo agentes anti-LAG3, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-TIGIT.
40. Radioterapia prévia dentro de 14 dias do Ciclo 1, Dia 1 do tratamento do estudo e/ou persistência de efeitos adversos relacionados à radiação. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonite por radiação antes do início do tratamento do estudo. A radioterapia paliativa (desde que não envolva lesões-alvo) é permitida no estudo.
41. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos, incluindo, entre outros, interferon e IL-2, dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo.

42. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não se limitando a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral-α [TNF-α]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    • Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica de dose baixa aguda ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.
    • Pacientes que receberam mineralocorticóides, corticosteróides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
    • Pacientes que necessitam de uso crônico de ≥ 10 mg de prednisona por dia ou equivalente
43. A necessidade de tratamento com qualquer medicamento que contraindique o uso de qualquer um dos tratamentos do estudo, pode interferir no tratamento planejado, impactar a adesão do paciente ou colocar o paciente em maior risco de complicações relacionadas ao tratamento.
44. História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
45. Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente das formulações de atezolizumabe, bevacizumabe ou tiragolumabe.
46. Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar.
47. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que contra-indique o uso de um medicamento experimental pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco com o tratamento.