Vaiheen II koe atetsolitsumabista, bevasitsumabista ja tiragolumabista potilailla, joilla on mikrosatelliittistabiili, metastaattinen paksusuolen syöpä

Sisällön kriteerit:

1. Pystyy allekirjoittamaan suostumuslomakkeen.
2. Ilmoitettu halu ja kyky noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä ja olla käytettävissä koko tutkimuksen ajan.
3. ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana.
4. Biopsialla varmistettu, ei-leikkaus, metastaattinen kolorektaalinen adenokarsinooma.
5. Mitattavissa oleva sairaus (sairaus, jota voidaan tarkastella ja mitata skannauksissa), tutkijan arvioimana RECIST v1.1:n mukaisesti.
6. Jos kohortissa A, (1) potilaan on ilmaistava halukkuutensa ottaa biopsiat ennen hoitoa ja hoidon aikana, ja (2) potilaan sairauden on voitava ottaa biopsia.
7. Itäisen onkologiaosuuskunnan tulostilanne 0-2.
8. Dokumentoitu mikrosatelliitin vakaa ja/tai asiantunteva epäsopivuuskorjaustila.
9. Dokumentoitu KRAS-, NRAS- ja BRAF-mutaatiotilan testaus.
10. Aiemman hoidon eteneminen tai intoleranssi ei-leikkauskelpoiseen, metastaattiseen CRC:hen, mukaan lukien vähintään (1) fluoripyrimidiini-, oksaliplatiini- ja irinotekaanikemoterapia JA (2) EGFR-inhibiittorihoito potilailla, joilla on villityypin vasemmanpuoleinen sairaus.

11. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

    • ANC ≥ 1,2 × 10^9/l
    • Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 10^9/l
    • Verihiutalemäärä ≥ 100 × 10^9/l, ilman verensiirtoa edellisellä viikolla.
    • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl; Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.
    • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN); potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti, bilirubiini saattaa olla ≤ 3,0 × ULN.

    • Aspartaattitransaminaasi, alaniinitransaminaasi ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 × ULN seuraavin poikkeuksin:

      • Potilaille, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja, ASAT ja/tai ALAT ≤ 5 × ULN.
      • Potilaille, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja, ALP ≤ 5 × ULN.
    • Seerumin albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla tai mitattuna 24 tunnin virtsankeruulla.
    • Potilaille, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota, kansainvälinen normalisoitu suhde ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 × ULN.
12. Potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttihoitoa, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa, ja INR:n ja aPTT:n on oltava antikoagulantin käyttötarkoituksen odotetulla terapeuttisella alueella.
13. Negatiivinen HIV-testi seulonnassa tai niille, joilla on tiedossa HIV-infektio, dokumentoitu infektion hallinta antiretroviraalisella hoidolla, kun viruskuormaa ei voida havaita ja CD4-määrä on >500 solua/mikroL vähintään 6 kuukauden ajan ennen ilmoittautumista.
14. Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa.

15. Positiivinen hepatiitti B -pinnan vasta-ainetesti (HBsAb) seulonnassa tai negatiivinen HBsAb-testi seulonnassa, johon liittyy jompikumpi seuraavista:

    • Negatiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb)
    • Positiivinen kokonais-HBcAb-testi ja sen jälkeen kvantitatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA < 500 IU/ml.
16. Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa.
17. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP): suostumus pidättymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämään ehkäisyä.
18. Miehille: suostumus pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai käyttämään kondomia ja suostumus pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Sairaus tai tila, joka voi häiritä potilaan kykyä ymmärtää, seurata ja/tai noudattaa tutkimusmenetelmiä.
2. Tunnettu mikrosatelliitin epävakaus – korkea tai puutteellinen epäsopivuuskorjaustila tai tuntematon tila sekä MSI:lle että MMR:lle.
3. Aiempi testaus, jossa dokumentoidaan BRAF V600E -mutaatio tai tuntemattomat testitulokset KRAS:lle, NRAS:lle ja BRAF:lle.
4. Tässä tutkimuksessa sallitaan rajoitettu määrä potilaita, joilla on aktiivisia maksametastaaseja. Potilaat, joilla ei ole aktiivista maksasairautta, voivat saada potilaat, joilla on ollut lopullisesti hoidettuja maksametastaasseja ja joiden hoito on tapahtunut vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista ja joilla ei ole merkkejä metastasoituneesta maksasairaudesta myöhemmissä kuvantamisessa.
5. Tunnetut oireenmukaiset, hoitamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston etäpesäkkeet. Oireettomat potilaat, joilla on hoidettuja keskushermostovaurioita, ovat kelvollisia edellyttäen, että lisäkriteerit täyttyvät.
6. Aiempi leptomeningeaalinen sairaus tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus.
7. Selkäytimen kompressiota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä.
8. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.
9. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä.
10. Anamneesissa muu pahanlaatuinen syöpä kuin paksusuolensyöpä 3 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on vähäinen etäpesäkkeiden tai kuoleman riski, kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, tai ductal carcinoma in situ.

11. Aktiivinen autoimmuunisairaus, autoimmuunisairaus, joka vaatii hoitoa kortikosteroideilla, sairautta modifioivilla aineilla ja/tai immuunivastetta heikentävällä hoidolla, tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus sairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögren oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi, lukuun ottamatta alla lueteltuja poikkeuksia:

    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhaskorvaushormonia.
    • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.

    • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita, ovat kelvollisia tutkimukseen, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

      • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta.
      • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja.
      • Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai suuritehoisia tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana.
12. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
13. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän CT-skannauksessa.
14. Tunnettu tuberkuloosi ja/tai aktiivinen tuberkuloosi.
15. Aktiivinen suolistotulehdus kuvantamisessa ilmoittautumishetkellä.
16. Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise.
17. Kliiniset merkit tai oireet ruoansulatuskanavan tukkeutumisesta tai rutiininomaisen parenteraalisen nesteytyksen, parenteraalisen ravitsemuksen tai letkuruokinnan tarpeesta.
18. Todisteita vatsan vapaasta ilmasta, jota ei selitetä paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä.

19. Aiempi tai aktiivinen kliinisesti merkittävä kardiovaskulaarinen toimintahäiriö, mukaan lukien seuraavat:

    • Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
    • Aiemmin sydäninfarkti 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
    • Sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokan II tai korkeampien oireiden kanssa 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
    • Epävakaa rytmihäiriö.
    • Sepelvaltimotauti, joka on oireinen tai epästabiili angina pectoris.
20. Riittämättömästi hallittu verenpainetauti. Verenpainetta alentava hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittu.
21. Hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.

22. Asteen ≥ 2 proteinuria, kuten ≥ 2+ proteiinia mittatikulla tehdyssä virtsan analyysissä ja ≥ 1,0 g proteiinia 24 tunnin virtsankeruussa osoittaa.

    o Kaikille potilaille, joilla on ≥ 2+ proteiinia mittatikku-virtsaanalyysissä seulonnassa, on suoritettava 24 tunnin virtsan keräys proteiinin varalta. Potilaat, joilla on < 2+ proteiinia mittatikku-virtsaanalyysissä, ovat kelvollisia tutkimukseen, eivätkä he vaadi 24 tunnin virtsankeräämistä.

23. Merkittävä verisuonisairaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
24. Asteen 4 laskimotromboembolian historia.
25. Aiemmin asteen ≥ 2 hemoptysis tai muu vakava verenvuotoriski 1 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
26. Anamneesissa tai todisteita perinnöllisestä verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta, jolla on verenvuotoriski.

27. Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana.

    o Tutkimuksiin liittyviä biopsioita ei pidetä tässä tutkimuksessa merkittävinä kirurgisina toimenpiteinä.

28. Pienet kirurgiset toimenpiteet, mukaan lukien verisuonitukilaitteen asettaminen, 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista seuraavin poikkeuksin:

    • Tutkimuksiin liittyviä biopsioita EI pidetä kirurgisina toimenpiteinä poissulkemiskriteerien mukaisesti. Hoitoa edeltävät biopsiat tulee ottaa vähintään 3 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
    • Potilaiden on oltava riittävästi toipuneet kaikista aiemmista leikkauksista, mukaan lukien riittävä haavan paraneminen.
29. Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haavauma tai hoitamaton luunmurtuma.
30. Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen tai minkä tahansa aktiivisen infektion vuoksi, joka saattaa vaikuttaa potilaan turvallisuuteen.
31. Positiivinen Epstein-Barr-viruksen (EBV) viruksen kapsidiantigeeni-immunoglobuliini M (IgM) -testi seulonnassa. EBV-polymeraasiketjureaktio (PCR) -testi tulee suorittaa kliinisten aiheiden mukaisesti akuutin infektion tai epäillyn kroonisen aktiivisen infektion seulomiseksi. Potilaat, joilla on positiivinen EBV PCR -testi, suljetaan pois.
32. Nykyinen tai äskettäinen (< 10 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista) aspiriinin (> 325 mg/vrk) tai klopidogreelin (> 75 mg/vrk) tai viimeaikainen (< 21 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista) käyttö terapeuttiset trombolyyttiset aineet.

33. Äskettäin (< 21 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista) on aloitettu täyden annoksen oraalinen tai parenteraalinen antikoagulantti. Täyden annoksen oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien käyttö on sallittua, kunhan seuraavat kriteerit täyttyvät:

    • INR ja/tai aPTT ovat terapeuttisissa rajoissa (ilmoittautuneen laitoksen lääketieteellisen standardin mukaan).
    • Potilas on ollut vakaalla annoksella antikoagulantteja vähintään 21 päivän ajan ennen tutkimushoidon aloittamista.
    • Uusista tai pahenevista tromboembolioista ei ole näyttöä tai kliinistä huolta 21 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
    • Potilaalla ei ole aiemmin ollut vakavaa verenvuotoa tai verenvuotoriskiä.
    • Potilaalla ei ole jatkuvaa verenvuotodiateesia tai anatomista tai patologista tilaa, joka merkittävästi lisää verenvuodon riskiä.

34. Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

    o Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua tutkimukseen.

35. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi tutkimushoidon aikana, 90 päivän kuluessa viimeisestä tiragolumabiannoksesta tai 5 kuukauden kuluessa lopullisesta atetsolitsumabiannoksesta.
36. Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla.
37. Hoito millä tahansa systeemisellä syövän vastaisella hoidolla 21 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
38. Hoito tutkimushoidolla 42 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
39. Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai tutkittavalla immuunitarkastuspisteen salpaushoidolla, mukaan lukien anti-LAG3-, anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-TIGIT-aineet.
40. Aikaisempi sädehoito 14 päivän sisällä syklistä 1, tutkimushoidon päivä 1 ja/tai säteilyyn liittyvien haittavaikutusten jatkuminen. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta ennen tutkimushoidon aloittamista. Palliatiivinen sädehoito (niin kauan kuin siihen ei liity kohdevaurioita) on sallittu tutkimuksessa.
41. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja IL-2, 4 viikon tai 5 lääkkeen eliminaation puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista.

42. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä-α [TNF-α] -aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai ennakointia systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimushoidon aikana seuraavin poikkeuksin:

    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan).
    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja, kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
    • Potilaat, jotka tarvitsevat jatkuvaa käyttöä ≥ 10 mg prednisonia päivässä tai vastaavaa
43. Hoitovaatimus millä tahansa lääkevalmisteella, joka on vasta-aiheinen jonkin tutkimushoidon käyttämiselle, voi häiritä suunniteltua hoitoa, vaikuttaa potilaan hoitomyöntyvyyteen tai saattaa potilaan hoitoon liittyvien komplikaatioiden riskin.
44. Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
45. Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabi-, bevasitsumabi- tai tiragolumabivalmisteen aineosalle.
46. Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi.
47. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren hoidon riskin.