Az atezolizumab, bevacizumab és tiragolumab II. fázisú vizsgálata mikroszatellitstabil, metasztatikus vastag- és végbélrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Képes aláírni a hozzájárulási űrlapot.
2. Kijelentette, hogy hajlandó és képes megfelelni az összes vizsgálati eljárásnak, és rendelkezésre áll a vizsgálat időtartama alatt.
3. ≥ 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában.
4. Biopsziával igazolt, nem reszekálható, metasztatikus colorectalis adenocarcinoma.
5. Mérhető betegség (a vizsgálaton megtekinthető és mérhető betegség), a vizsgáló által a RECIST v1.1 szerint.
6. Ha az A kohorszban (1) a betegnek nyilatkoznia kell arról, hogy hajlandó a kezelés előtti és a kezelés alatti biopsziára, és (2) a beteg betegségének alkalmasnak kell lennie a biopsziára.
7. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménye 0-2.
8. Dokumentált mikroműhold-stabil és/vagy szakszerű eltérés-javítási állapot.
9. Dokumentált tesztelés a KRAS, NRAS és BRAF mutációs állapotára vonatkozóan.
10. A nem reszekálható, áttétes CRC korábbi terápiájának előrehaladása vagy intoleranciája, beleértve legalább (1) fluor-pirimidint, oxaliplatint és irinotekán kemoterápiát ÉS (2) EGFR-gátló terápiát a KRAS/NRAS/BRAF vad típusú, bal oldali betegségben szenvedő betegeknél.

11. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül kapott laboratóriumi eredmények határoznak meg.

    • ANC ≥ 1,2 × 10^9/L
    • Limfocitaszám ≥ 0,5 x 10^9/l
    • Thrombocytaszám ≥ 100 × 10^9/l, transzfúzió nélkül az előző héten.
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl; a betegek transzfúzióban részesülhetnek, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak.
    • A szérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN); ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek bilirubinszintje ≤ 3,0 × ULN.

    • Aszpartát transzamináz, alanin transzamináz és alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 × ULN, a következő kivételekkel:

      • Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél az AST és/vagy ALT ≤ 5 × ULN.
      • Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek esetén ALP ≤ 5 × ULN.
    • Szérum albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
    • Kreatinin-clearance ≥ 45 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve.
    • Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegek esetében a nemzetközi normalizált arány és az aktivált parciális tromboplasztin idő ≤ 1,5 × ULN.
12. A terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegeknek stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk, az INR-rel és az aPTT-vel az antikoaguláns tervezett felhasználásának várható terápiás tartományán belül.
13. Negatív HIV-teszt a szűréskor, vagy azok esetében, akiknek a kórtörténetében HIV-fertőzöttek, a fertőzés dokumentált kontrollja antiretrovirális terápia során, kimutathatatlan vírusterhelés és >500 sejt/mikroL CD4-számmal a beiratkozás előtt legalább 6 hónapig.
14. Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor.

15. Pozitív hepatitis B felszíni antitest (HBsAb) teszt a szűréskor, vagy negatív HBsAb teszt a szűréskor, a következők valamelyikével együtt:

    • Negatív teljes hepatitis B magantitest (HBcAb)
    • Pozitív teljes HBcAb teszt, majd kvantitatív hepatitis B vírus (HBV) DNS < 500 NE/ml.
16. Negatív hepatitis C vírus (HCV) antitest teszt a szűréskor, vagy pozitív HCV antitest teszt, amelyet negatív HCV RNS teszt követ a szűréskor.
17. Fogamzóképes korú nők (WOCBP): beleegyezés a heteroszexuális érintkezéstől való tartózkodásra vagy a fogamzásgátlás alkalmazására.
18. Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől vagy óvszert használnak, és beleegyeznek, hogy tartózkodnak a spermaadástól.

Kizárási kritériumok:

1. Betegség vagy állapot, amely megzavarhatja a páciens képességét a vizsgálati eljárások megértésére, követésére és/vagy betartására.
2. Ismert mikroműhold instabilitás – magas vagy hiányos eltérés-javítási állapot, vagy ismeretlen állapot mind az MSI, mind az MMR esetében.
3. A BRAF V600E mutációt dokumentáló előzetes tesztelés vagy a KRAS, NRAS és BRAF ismeretlen vizsgálati eredményei.
4. Ebben a vizsgálatban korlátozott számú aktív májmetasztázisban szenvedő beteg vehet részt. Azok, akiknek a kórelőzményében véglegesen kezelt májmetasztázisok szerepeltek, és a kezelést legalább 6 hónappal a felvétel előtt megtörtént, és a későbbi képalkotó vizsgálat során nem mutatkozott metasztatikus májbetegség, jogosultak lehetnek aktív májbetegség nélküli betegként való felvételre.
5. Ismert tüneti, kezeletlen vagy aktívan előrehaladó központi idegrendszeri áttétek. A kezelt központi idegrendszeri elváltozásokkal rendelkező tünetmentes betegek is alkalmasak, feltéve, hogy további kritériumok teljesülnek.
6. Leptomeningealis betegség vagy karcinómás agyhártyagyulladás anamnézisében.
7. A gerincvelő-kompressziót nem kezelték véglegesen műtéttel és/vagy sugárzással.
8. Kontrollálatlan daganatos fájdalom. A fájdalomcsillapítót igénylő betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk.
9. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel.
10. A kórelőzményben a vastag- és végbélrákon kívüli rosszindulatú daganat a szűrést megelőző 3 éven belül, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, mint például a megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, lokalizált prosztatarák, vagy ductalis carcinoma in situ.

11. Aktív autoimmun betegség, kortikoszteroidokkal, betegséget módosító szerekkel és/vagy immunszuppresszív terápiát igénylő autoimmun betegség anamnézisében, vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélrendszer betegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma vagy sclerosis multiplex, az alábbiakban felsorolt ​​kivételekkel:

    • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
    • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.

    • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​tünetekkel járó vitiligóban szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

      • A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie.
      • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség.
      • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut exacerbációja, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú orális kortikoszteroidokat igényelt volna.
12. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció.
13. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi CT-vizsgálaton.
14. Ismert tuberkulózis és/vagy aktív tuberkulózis.
15. Aktív bélgyulladás felvételkor a felvételkor.
16. Hasi sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog anamnézisében.
17. A GI-elzáródás klinikai jelei vagy tünetei, vagy a rutin parenterális hidratálás, parenterális táplálás vagy szondás táplálás szükségessége.
18. A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli sebészeti eljárással.

19. Az anamnézisben szereplő vagy aktív, klinikailag jelentős kardiovaszkuláris diszfunkció, beleértve a következőket:

    • Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül.
    • Szívinfarktus a kórtörténetben a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül.
    • Szívelégtelenség a New York Heart Association II. vagy magasabb osztályú tüneteivel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül.
    • Instabil aritmia.
    • Szívkoszorúér-betegség, amely tüneti vagy instabil angina.
20. Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás. E paraméterek eléréséhez vérnyomáscsökkentő terápia megengedett.
21. Hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia anamnézisében.

22. ≥ 2-es fokozatú proteinuria, amit ≥ 2+ fehérje mutat a mérőpálcás vizeletvizsgálaton és ≥ 1,0 g fehérje 24 órás vizeletgyűjtésben.

    o Minden olyan betegnél, akinek ≥ 2+ fehérje a mérőpálcás vizeletvizsgálaton a szűréskor, 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni fehérje szempontjából. Azok a betegek, akiknél < 2+ fehérje a mérőpálcás vizeletvizsgálaton, részt vehetnek a vizsgálatban, és nincs szükségük 24 órás vizeletgyűjtésre.

23. Jelentős érbetegség a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül.
24. 4. fokozatú vénás thromboembolia története.
25. A szűrést megelőző 1 hónapon belül ≥ 2-es fokozatú hemoptysis, vagy egyéb súlyos vérzés vagy vérzés kockázata a kórelőzményben.
26. Öröklött vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia anamnézisében vagy bizonyítékaiban vérzésveszélyes.

27. Súlyos sebészeti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség.

    o A vizsgálattal kapcsolatos biopsziák ebben a vizsgálatban nem számítanak főbb sebészeti eljárásoknak.

28. Kisebb sebészeti beavatkozások, beleértve a vaszkuláris hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül, a következő kivételekkel:

    • A vizsgálattal kapcsolatos biopsziák NEM minősülnek sebészeti beavatkozásnak a kizárási kritériumok alapján. A kezelés előtti vizsgálati biopsziát legalább 3 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt el kell végezni.
    • A betegeknek megfelelően felépülniük kell minden korábbi műtétből, beleértve a megfelelő sebgyógyulást is.
29. Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés.
30. Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést, vagy bármely olyan aktív fertőzést, amely befolyásolhatja a beteg biztonságát.
31. Pozitív Epstein-Barr vírus (EBV) vírus kapszid antigén immunglobulin M (IgM) teszt a szűréskor. A klinikai indikációknak megfelelően EBV polimeráz láncreakció (PCR) tesztet kell végezni az akut fertőzés vagy a feltételezett krónikus aktív fertőzés szűrésére. A pozitív EBV PCR-teszttel rendelkező betegek kizárásra kerülnek.
32. Aszpirin (> 325 mg/nap) vagy klopidogrél (> 75 mg/nap) jelenlegi vagy közelmúltbeli (< 10 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt) vagy közelmúltbeli (< 21 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt) alkalmazása terápiás trombolitikus szerek.

33. A közelmúltban (< 21 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt) teljes dózisú orális vagy parenterális antikoaguláns kezelés megkezdése. A teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok alkalmazása addig megengedett, amíg az alábbi kritériumok teljesülnek:

    • Az INR és/vagy az aPTT a terápiás határokon belül van (a beiratkozó intézmény egészségügyi standardja szerint).
    • A beteg stabil dózisú véralvadásgátlót kapott legalább 21 napig a vizsgálati terápia megkezdése előtt.
    • A vizsgálati kezelés megkezdése előtti 21 napon belül nincs bizonyíték új vagy súlyosbodó thromboemboliára vagy klinikai aggodalomra ad okot.
    • A betegnél nem fordult elő súlyos vérzés vagy vérzésveszély.
    • A betegnek nincs tartós vérzéses diatézise vagy olyan anatómiai vagy kóros állapota, amely jelentősen növelné a vérzés kockázatát.

34. Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül.

    o Profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzése érdekében) kapó betegek jogosultak a vizsgálatra.

35. Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése a vizsgálati kezelés során, a tiragolumab utolsó adagját követő 90 napon belül, vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül.
36. Jelenlegi kezelés a HBV vírusellenes terápiájával.
37. Bármilyen szisztémás rákellenes kezelés a vizsgálati kezelés megkezdését követő 21 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
38. Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdését követő 42 napon belül.
39. Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy vizsgálati immun-ellenőrzőpont blokád terápiákkal, beleértve az anti-LAG3, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-TIGIT szereket.
40. Előzetes sugárterápia az 1. ciklust követő 14 napon belül, a vizsgálati kezelés 1. napja és/vagy a sugárzással összefüggő káros hatások fennmaradása. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt a résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem igényelnek kortikoszteroidokat, és nem kellett sugárgyulladásban szenvedniük. A vizsgálat során megengedett a palliatív sugárterápia (amennyiben nem jár célléziókkal).
41. Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel, beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az IL-2-t, 4 héten belül vagy 5 gyógyszer-eliminációs felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

42. Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktor-α [TNF-α] szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése vagy a várakozás előtt 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségessége a vizsgálati kezelés során, a következő kivételekkel:

    • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén) kaptak.
    • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat, krónikus obstruktív tüdőbetegség vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
    • Azok a betegek, akiknél napi ≥ 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű dózis krónikus alkalmazására van szükség
43. Olyan gyógyszeres kezelés követelménye, amely ellenjavallt bármely vizsgálati kezelés alkalmazását, megzavarhatja a tervezett kezelést, befolyásolhatja a beteg együttműködését, vagy nagyobb kockázatot jelent a kezeléssel összefüggő szövődmények számára.
44. Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
45. Ismert túlérzékenység kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab, bevacizumab vagy tiragolumab készítmények bármely összetevőjével szemben.
46. Terhesség vagy szoptatás, vagy terhességi szándék.
47. Bármilyen más olyan betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy nagy kockázatnak teheti ki a beteget a kezelés miatt.