Atezolizumab、贝伐单抗和 Tiragolumab 在微卫星稳定转移性结直肠癌患者中的 II 期试验

纳入标准：

1. 能够签署同意书。
2. 表示愿意并有能力遵守所有研究程序并在研究期间随时待命。
3. 知情同意时年满 18 岁。
4. 活检证实为不可切除的转移性结直肠腺癌。
5. 可测量的疾病（可以通过扫描查看和测量的疾病），由研究者根据 RECIST v1.1 进行评估。
6. 如果在队列 A 中，(1) 患者必须声明愿意接受治疗前和治疗中活检，并且 (2) 患者的疾病必须适合活检。
7. 东部肿瘤合作组表现状态为0-2。
8. 记录微卫星稳定和/或熟练的错配修复状态。
9. 记录 KRAS、NRAS 和 BRAF 突变状态的测试。
10. 不可切除的转移性 CRC 既往治疗进展或不耐受，至少包括 (1) 氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗和 (2) KRAS/NRAS/BRAF 野生型左侧疾病患者的 EGFR 抑制剂治疗。

11. 足够的血液学和终末器官功能，由首次研究治疗剂量前 28 天内获得的实验室结果定义。

    • 非国大≥1.2×10^9/L
    • 淋巴细胞计数≥0.5×10^9/L
    • 血小板计数≥100×10^9/L，前一周未输血。
    • 血红蛋白≥9克/分升；患者可以通过输血来满足这一标准。
    • 血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；已知患有吉尔伯特病的患者的胆红素可能≤ 3.0 × ULN。

    • 天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和碱性磷酸酶 ≤ 2.5 × ULN，但以下情况除外：

      • 对于有肝转移记录的患者，AST 和/或 ALT ≤ 5 × ULN。
      • 对于有肝或骨转移记录的患者，ALP ≤ 5 × ULN。
    • 血清白蛋白≥25克/升（2.5克/分升）
    • 使用 Cockcroft-Gault 公式计算或使用 24 小时尿液收集测量的肌酐清除率≥ 45 mL/min。
    • 对于未接受抗凝治疗的患者，国际标准化比率和活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN。
12. 接受抗凝治疗的患者必须采用稳定的治疗方案，INR 和 aPTT 在抗凝剂预期治疗范围内。
13. 筛选时 HIV 检测呈阴性，或者对于已知 HIV 病史的患者，记录抗逆转录病毒治疗的感染控制情况，并在入组前至少 6 个月内证明病毒载量不可检测且 CD4 计数 > 500 个细胞/微升。
14. 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性。

15. 筛查时乙型肝炎表面抗体 (HBsAb) 检测呈阳性，或筛查时 HBsAb 检测呈阴性并伴有以下任一情况：

    • 乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阴性
    • 总 HBcAb 检测呈阳性，随后定量乙型肝炎病毒 (HBV) DNA < 500 IU/mL。
16. 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体测试呈阴性，或 HCV 抗体测试呈阳性，随后筛查时 HCV RNA 测试呈阴性。
17. 对于有生育能力的女性 (WOCBP)：同意避免异性性交或使用避孕措施。
18. 对于男性：同意不进行异性性交或使用安全套，并同意不捐献精子。

排除标准：

1. 可能影响患者理解、遵循和/或遵守研究程序的能力的疾病或状况。
2. 已知的微卫星不稳定性——错配修复状态高或不足，或 MSI 和 MMR 状态未知。
3. 先前的测试记录了 BRAF V600E 突变，或 KRAS、NRAS 和 BRAF 的未知测试结果。
4. 本试验将允许数量有限的活动性肝转移患者参与。 那些在入组前至少 6 个月接受过明确治疗的肝转移病史且在随后的影像学检查中没有肝脏转移性疾病证据的患者可能有资格作为无活动性肝病的患者入组。
5. 已知有症状、未经治疗或正在积极进展的中枢神经系统转移。 如果满足其他标准，则接受过中枢神经系统病变治疗的无症状患者符合资格。
6. 有软脑膜疾病或癌性脑膜炎病史。
7. 脊髓压迫症尚未通过手术和/或放射治疗得到明确治疗。
8. 不受控制的肿瘤相关疼痛。 需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。
9. 不受控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水。
10. 筛查前 3 年内有结直肠癌以外的恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外，例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌、局限性前列腺癌、或导管原位癌。

11. 活动性自身免疫性疾病，需要用皮质类固醇、疾病调节剂和/或免疫抑制剂治疗的自身免疫性疾病病史，或免疫缺陷，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病疾病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-巴雷综合征综合征或多发性硬化症，但以下列出的例外情况：

    • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
    • 接受胰岛素治疗且病情得到控制的 1 型糖尿病患者有资格参加该研究。

    • 仅患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或白癜风且有皮肤病表现的患者，只要满足以下所有条件，就有资格参加本研究：

      • 皮疹覆盖面积必须< 10%。
      • 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效外用皮质类固醇。
      • 在过去 12 个月内，未出现需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重的情况。
12. 先前接受过同种异体干细胞或实体器官移植。
13. 有特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或胸部 CT 扫描筛查显示活动性肺炎证据。
14. 已知的结核病史和/或活动性结核病。
15. 入组时影像学显示活动性肠道炎症。
16. 有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史。
17. 胃肠道梗阻的临床体征或症状或需要常规肠外补液、肠外营养或管饲。
18. 腹腔穿刺术或最近的外科手术无法解释腹部游离空气的证据。

19. 有临床显着心血管功能障碍病史或活动性心血管功能障碍，包括：

    • 首次服用研究治疗药物前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。
    • 首次服用研究治疗药物前 6 个月内有心肌梗塞病史。
    • 在开始研究治疗前 3 个月内出现纽约心脏协会 II 级或更高症状的心力衰竭。
    • 不稳定的心律失常。
    • 有症状或不稳定心绞痛的冠心病。
20. 高血压控制不充分。 允许进行抗高血压治疗以达到这些参数。
21. 有高血压危象或高血压脑病病史。

22. ≥ 2 级蛋白尿，通过试纸尿液分析中蛋白质≥ 2+ 和 24 小时尿液收集中蛋白质≥ 1.0 g 证明。

    o 所有筛查时试纸尿液分析结果≥ 2+ 蛋白质的患者都必须进行 24 小时尿液收集以检测蛋白质。 试纸尿液分析中蛋白质 < 2+ 的患者有资格参加该研究，并且不需要收集 24 小时尿液。

23. 开始研究治疗前 6 个月内患有严重血管疾病。
24. 4 级静脉血栓栓塞病史。
25. 筛查前 1 个月内有 ≥ 2 级咯血史，或其他严重出血或出血风险。
26. 有遗传性出血素质的病史或证据，或存在出血风险的严重凝血障碍。

27. 在开始研究治疗前 4 周内进行过重大外科手术，或遭受过重大创伤，或预计在研究期间需要进行重大外科手术。

    o 在本研究中，与研究相关的活检不被视为主要外科手术。

28. 在开始研究治疗前 7 天内进行小型外科手术，包括放置血管通路装置，但以下情况除外：

    • 根据排除标准，与研究相关的活检不被视为外科手术。 治疗前研究活检应在研究治疗开始前至少 3 天进行。
    • 患者必须从之前的任何手术中充分恢复，包括充分的伤口愈合。
29. 严重的、不愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。
30. 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，或任何可能影响患者安全的活动性感染。
31. 筛选时 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 病毒衣壳抗原免疫球蛋白 M (IgM) 检测呈阳性。 应根据临床指示进行 EBV 聚合酶链反应 (PCR) 检测，以筛查急性感染或疑似慢性活动性感染。 EBV PCR 检测呈阳性的患者被排除在外。
32. 当前或最近（开始研究治疗前 < 10 天）使用阿司匹林（> 325 毫克/天）或氯吡格雷（> 75 毫克/天），或最近（开始研究治疗前 < 21 天）使用治疗性溶栓剂。

33. 最近（开始研究治疗前 < 21 天）开始使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂。 只要满足以下标准，就允许使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂：

    • INR 和/或 aPTT 在治疗限度内（根据入组机构的医疗标准）。
    • 在开始研究治疗之前，患者已服用稳定剂量的抗凝剂至少 21 天。
    • 在开始研究治疗前 21 天内，没有证据表明或临床担心新发或恶化的血栓栓塞。
    • 患者无严重出血史或出血风险。
    • 患者没有持续出血素质或显着增加出血风险的解剖或病理状况。

34. 在开始研究治疗前 2 周内使用治疗性口服或静脉注射抗生素进行治疗。

    o 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。

35. 在开始研究治疗前 4 周内，或在研究治疗期间预计需要此类疫苗时，在最终剂量 tiragolumab 后 90 天内，或在最终剂量 atezolizumab 后 5 个月内，使用减毒活疫苗进行治疗。
36. 目前针对 HBV 的抗病毒治疗。
37. 在开始研究治疗后 21 天或 5 个半衰期内（以较短者为准）接受任何全身抗癌疗法的治疗。
38. 在开始研究治疗后 42 天内接受研究治疗。
39. 既往接受过 CD137 激动剂治疗或研究性免疫检查点阻断疗法，包括抗 LAG3、抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 TIGIT 药物。
40. 第 1 周期、研究治疗第 1 天的 14 天内既往接受过放射治疗，和/或持续存在放射相关不良反应。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复，不需要皮质类固醇，并且在研究治疗开始之前没有患过放射性肺炎。 研究允许姑息性放射治疗（只要不涉及目标病变）。
41. 在开始研究治疗前 4 周或 5 个药物消除半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和 IL-2）进行治疗。

42. 在开始研究治疗或预期之前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α [TNF-α] 药物）在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物，但以下情况除外：

    • 接受急性、低剂量全身性免疫抑制剂药物或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂药物（例如，针对对比过敏使用 48 小时皮质类固醇）的患者有资格参加该研究。
    • 接受盐皮质激素、用于治疗慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇或用于治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
    • 需要每天长期使用 ≥ 10 mg 泼尼松或同等剂量的患者
43. 需要使用任何禁忌使用任何研究治疗的药品进行治疗，可能会干扰计划的治疗，影响患者的依从性，或使患者面临更高的治疗相关并发症的风险。
44. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
45. 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或阿特朱单抗、贝伐单抗或替拉古鲁单抗制剂的任何成分过敏。
46. 怀孕或哺乳，或打算怀孕。
47. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体检发现或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能会影响结果的解释，或可能使患者面临治疗的高风险。