Un essai de phase II sur l'atezolizumab, le bevacizumab et le tiragolumab chez des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique stable aux microsatellites

Critères d'intégration :

1. Capable de signer le formulaire de consentement.
2. Volonté et capacité déclarées à se conformer à toutes les procédures d'étude et à être disponible pendant toute la durée de l'étude.
3. ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
4. Adénocarcinome colorectal métastatique non résécable confirmé par biopsie.
5. Maladie mesurable (maladie qui peut être visualisée et mesurée sur des scans), telle qu'évaluée par l'investigateur selon RECIST v1.1.
6. S'il fait partie de la cohorte A, (1) le patient doit déclarer sa volonté de subir des biopsies avant et pendant le traitement, et (2) la maladie du patient doit se prêter à une biopsie.
7. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group de 0-2.
8. Statut de réparation des mésappariements stable et/ou compétent des microsatellites documenté.
9. Tests documentés pour le statut de mutation KRAS, NRAS et BRAF.
10. Progression ou intolérance à un traitement antérieur pour un CCR métastatique non résécable, y compris au moins (1) une chimiothérapie à la fluoropyrimidine, à l'oxaliplatine et à l'irinotécan ET (2) un traitement par inhibiteur de l'EGFR pour les patients atteints de la maladie KRAS/NRAS/BRAF de type sauvage du côté gauche.

11. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire obtenus dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

    • CNA ≥ 1,2 × 10^9/L
    • Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 x 10^9/L
    • Numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L, sans transfusion la semaine précédente.
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL ; les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
    • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; les patients atteints de la maladie de Gilbert connue peuvent avoir une bilirubine ≤ 3,0 × LSN.

    • Aspartate transaminase, alanine transaminase et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN avec les exceptions suivantes :

      • Pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées, AST et/ou ALT ≤ 5 × LSN.
      • Pour les patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées, PAL ≤ 5 × LSN.
    • Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Clairance de la créatinine ≥ 45 ml/min calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault ou mesurée à l'aide d'un prélèvement d'urine de 24 heures.
    • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique, rapport international normalisé et temps de céphaline activée ≤ 1,5 × LSN.
12. Les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent suivre un régime stable, avec un INR et un TCA dans la plage thérapeutique attendue pour l'utilisation prévue de l'anticoagulant.
13. Test de dépistage du VIH négatif lors du dépistage ou, pour les personnes ayant des antécédents connus de VIH, contrôle documenté de l'infection sous traitement antirétroviral avec preuve d'une charge virale indétectable et d'un nombre de CD4 > 500 cellules/microL pendant au moins 6 mois avant l'inscription.
14. Test d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) négatif lors du dépistage.

15. Test d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) positif lors du dépistage, ou test HBsAb négatif lors du dépistage accompagné de l'un des éléments suivants :

    • Anticorps anti-hépatite B totaux (HBcAb) négatifs
    • Test HBcAb total positif suivi d'un ADN quantitatif du virus de l'hépatite B (VHB) < 500 UI/mL.
16. Test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) négatif lors du dépistage, ou test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC négatif lors du dépistage.
17. Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP) : accord de s'abstenir de rapports hétérosexuels ou d'utiliser une contraception.
18. Pour les hommes : accord pour s’abstenir de rapports hétérosexuels ou d’utilisation de préservatif, et accord pour s’abstenir de donner du sperme.

Critères d'exclusion :

1. Maladie ou affection pouvant interférer avec la capacité d'un patient à comprendre, suivre et/ou se conformer aux procédures de l'étude.
2. Instabilité connue des microsatellites : statut de réparation des mésappariements élevé ou déficient, ou statut inconnu pour MSI et MMR.
3. Tests antérieurs documentant une mutation BRAF V600E ou résultats de tests inconnus pour KRAS, NRAS et BRAF.
4. Un nombre limité de patients présentant des métastases hépatiques actives seront autorisés dans cet essai. Ceux qui ont des antécédents de métastases hépatiques définitivement traitées avec un traitement survenu au moins 6 mois avant l'inscription sans signe de maladie métastatique du foie lors d'une imagerie ultérieure peuvent être éligibles pour s'inscrire en tant que patient sans maladie hépatique active.
5. Métastases connues du système nerveux central, symptomatiques, non traitées ou en progression active. Les patients asymptomatiques présentant des lésions traitées du SNC sont éligibles, à condition que des critères supplémentaires soient remplis.
6. Antécédents de maladie leptoméningée ou de méningite carcinomateuse.
7. Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie.
8. Douleur incontrôlée liée à la tumeur. Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.
9. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes.
10. Antécédents de tumeur maligne autre que le cancer colorectal dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes présentant un risque négligeable de métastases ou de décès, comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, un cancer localisé de la prostate, ou carcinome canalaire in situ.

11. Maladie auto-immune active, antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement par corticostéroïdes, agents modificateurs de la maladie et/ou traitement immunosuppresseur, ou déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, intestin inflammatoire maladie, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, ou sclérose en plaques, avec les exceptions énumérées ci-dessous :

    • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et qui prennent une hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
    • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

    • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

      • L'éruption cutanée doit couvrir <10 % de la surface corporelle.
      • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.
      • Il n'y a eu aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou hautement puissants au cours des 12 mois précédents.
12. Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes solides.
13. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active lors du scanner thoracique de dépistage.
14. Antécédents connus de tuberculose et/ou de tuberculose active.
15. Inflammation intestinale active sur l'imagerie au moment de l'inscription.
16. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal.
17. Signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale systématique, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde.
18. Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.

19. Antécédents ou dysfonctionnement cardiovasculaire actif cliniquement significatif, notamment :

    • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
    • Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
    • Insuffisance cardiaque avec symptômes de classe II ou supérieurs de la New York Heart Association dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
    • Arythmie instable.
    • Maladie coronarienne qui est une angine symptomatique ou instable.
20. Hypertension insuffisamment contrôlée. Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
21. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.

22. Protéinurie de grade ≥ 2, démontrée par ≥ 2+ protéines sur l'analyse d'urine par bandelette réactive et ≥ 1,0 g de protéines dans un prélèvement d'urine de 24 heures.

    o Tous les patients avec ≥ 2+ protéines à l'analyse d'urine par bandelette réactive lors du dépistage doivent subir une collecte d'urine de 24 heures pour détecter les protéines. Les patients avec < 2+ protéines à l'analyse d'urine par bandelette sont éligibles pour l'étude et ne nécessitent pas de collecte d'urine de 24 heures.

23. Maladie vasculaire importante dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
24. Antécédents de thromboembolie veineuse de grade 4.
25. Antécédents d'hémoptysie de grade ≥ 2 ou d'autre risque d'hémorragie grave ou de saignement, dans le mois précédant le dépistage.
26. Antécédents ou signes de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie importante à risque de saignement.

27. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.

    o Les biopsies liées à l'étude ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures dans cette étude.

28. Interventions chirurgicales mineures, y compris la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes :

    • Les biopsies liées à l'étude ne sont PAS considérées comme des interventions chirurgicales selon les critères d'exclusion. Les biopsies de l'étude préalable au traitement doivent être effectuées au moins 3 jours avant le début du traitement à l'étude.
    • Les patients doivent avoir suffisamment récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure, y compris une cicatrisation adéquate des plaies.
29. Plaie grave qui ne guérit pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
30. Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active pouvant avoir un impact sur la sécurité des patients.
31. Test positif d'immunoglobuline M (IgM) de l'antigène de la capside virale du virus Epstein-Barr (EBV) lors du dépistage. Un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l’EBV doit être effectué lorsque cela est cliniquement indiqué pour dépister une infection aiguë ou une suspicion d’infection chronique active. Les patients avec un test PCR EBV positif sont exclus.
32. Utilisation actuelle ou récente (< 10 jours avant le début du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou de clopidogrel (> 75 mg/jour), ou utilisation récente (< 21 jours avant le début du traitement à l'étude) de agents thrombolytiques thérapeutiques.

33. Début récent (<21 jours avant le début du traitement à l'étude) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète. L’utilisation d’anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée à condition que les critères suivants soient remplis :

    • L'INR et/ou l'aPTT sont dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement d'inscription).
    • Le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 21 jours avant le début du traitement à l'étude.
    • Il n'y a aucune preuve ni préoccupation clinique d'une thromboembolie nouvelle ou aggravée dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude.
    • Le patient n’a pas d’antécédents d’hémorragie grave ni de risque hémorragique.
    • Le patient ne présente pas de diathèse hémorragique persistante ni de condition anatomique ou pathologique augmentant significativement le risque d'hémorragie.

34. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

    o Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

35. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement à l'étude, dans les 90 jours après la dernière dose de tiragolumab, ou dans les 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.
36. Traitement actuel avec thérapie antivirale contre le VHB.
37. Traitement avec n'importe quel traitement anticancéreux systémique dans les 21 jours ou 5 demi-vies suivant le début du traitement à l'étude, selon la période la plus courte.
38. Traitement avec une thérapie expérimentale dans les 42 jours suivant le début du traitement à l'étude.
39. Traitement préalable avec des agonistes du CD137 ou des thérapies expérimentales de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris les agents anti-LAG3, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-TIGIT.
40. Radiothérapie antérieure dans les 14 jours suivant le cycle 1, le jour 1 du traitement à l'étude et/ou persistance d'effets indésirables liés aux radiations. Les participants doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique avant le début du traitement à l'étude. La radiothérapie palliative (tant qu'elle n'implique pas de lésions cibles) est autorisée dans le cadre de l'étude.
41. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'IL-2, dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la période la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.

42. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-tumoral necrosis factor-α [TNF-α]) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou l'anticipation. de la nécessité d'un traitement immunosuppresseur systémique pendant le traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes :

    • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux produits de contraste) sont éligibles pour l'étude.
    • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes, des corticostéroïdes pour une maladie pulmonaire obstructive chronique ou de l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.
    • Patients nécessitant une utilisation chronique de ≥ 10 mg de prednisone par jour ou équivalent
43. La nécessité d'un traitement avec tout médicament contre-indiquant l'utilisation de l'un des traitements de l'étude, peut interférer avec le traitement prévu, avoir un impact sur l'observance du patient ou exposer le patient à un risque plus élevé de complications liées au traitement.
44. Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
45. Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants des formulations d'atezolizumab, de bevacizumab ou de tiragolumab.
46. Grossesse ou allaitement, ou intention de devenir enceinte.
47. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire clinique contre-indiquant l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de traitement.