Uno studio di fase II su Atezolizumab, Bevacizumab e Tiragolumab in pazienti con cancro del colon-retto metastatico stabile ai microsatelliti

Criteri di inclusione:

1. In grado di firmare il modulo di consenso.
2. Disponibilità e capacità dichiarate di rispettare tutte le procedure dello studio e di essere disponibili per tutta la durata dello studio.
3. ≥ 18 anni al momento del consenso informato.
4. Adenocarcinoma colorettale metastatico, non resecabile, confermato tramite biopsia.
5. Malattia misurabile (malattia che può essere visualizzata e misurata sulle scansioni), valutata dallo sperimentatore secondo RECIST v1.1.
6. Se nella Coorte A, (1) il paziente deve dichiarare la volontà di sottoporsi a biopsie prima e durante il trattamento e (2) la malattia del paziente deve essere suscettibile di biopsia.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0-2.
8. Stato documentato di riparazione del disadattamento stabile e/o competente dei microsatelliti.
9. Test documentati per lo stato di mutazione KRAS, NRAS e BRAF.
10. Progressione o intolleranza a una precedente terapia per CRC metastatico non resecabile comprendente almeno (1) chemioterapia con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan E (2) terapia con inibitori dell'EGFR per pazienti con malattia KRAS/NRAS/BRAF wild-type, del lato sinistro.

11. Adeguata funzione ematologica e d'organo, definita dai risultati di laboratorio ottenuti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

    • ANC ≥ 1,2 × 10^9/L
    • Conta linfocitaria ≥ 0,5 x 10^9/L
    • Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L, senza trasfusione nella settimana precedente.
    • Emoglobina ≥ 9 g/dl; i pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.
    • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); i pazienti con malattia di Gilbert nota possono avere una bilirubina ≤ 3,0 × ULN.

    • Aspartato transaminasi, alanina transaminasi e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN con le seguenti eccezioni:

      • Per i pazienti con metastasi epatiche documentate, AST e/o ALT ≤ 5 × ULN.
      • Per i pazienti con metastasi epatiche o ossee documentate, ALP ≤ 5 × ULN.
    • Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Clearance della creatinina ≥ 45 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurata utilizzando la raccolta delle urine delle 24 ore.
    • Per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante, rapporto internazionale normalizzato e tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN.
12. I pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono seguire un regime stabile, con INR e aPTT entro l’intervallo terapeutico previsto per l’uso previsto dell’anticoagulante.
13. Test HIV negativo allo screening o, per i soggetti con storia nota di HIV, controllo documentato dell'infezione durante la terapia antiretrovirale con evidenza di carica virale non rilevabile e conta dei CD4 > 500 cellule/microL per almeno 6 mesi prima dell'arruolamento.
14. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening.

15. Test positivo per gli anticorpi di superficie dell'epatite B (HBsAb) allo screening o test HBsAb negativo allo screening accompagnato da uno dei seguenti:

    • Anticorpo centrale dell'epatite B totale negativo (HBcAb)
    • Test HBcAb totale positivo seguito dal DNA quantitativo del virus dell'epatite B (HBV) < 500 UI/mL.
16. Test anticorpale contro il virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test positivo per gli anticorpi HCV seguito da un test HCV RNA negativo allo screening.
17. Per le donne in età fertile (WOCBP): accordo di astenersi da rapporti eterosessuali o di usare contraccettivi.
18. Per gli uomini: accordo di astenersi dai rapporti eterosessuali o dall'uso del preservativo e accordo di astenersi dalla donazione di sperma.

Criteri di esclusione:

1. Malattia o condizione che potrebbe interferire con la capacità del paziente di comprendere, seguire e/o rispettare le procedure dello studio.
2. Stato di riparazione del disadattamento elevato o carente di instabilità dei microsatelliti nota o stato sconosciuto sia per MSI che per MMR.
3. Test precedenti che documentano una mutazione BRAF V600E o risultati di test sconosciuti per KRAS, NRAS e BRAF.
4. In questo studio sarà ammesso un numero limitato di pazienti con metastasi epatiche attive. Quelli con una storia di metastasi epatiche trattate in modo definitivo con trattamento avvenuto almeno 6 mesi prima dell'arruolamento senza evidenza di malattia metastatica nel fegato all'imaging successivo possono essere idonei ad arruolarsi come pazienti senza malattia epatica attiva.
5. Metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche, non trattate o in fase di progressione attiva. I pazienti asintomatici con lesioni del sistema nervoso centrale trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti criteri aggiuntivi.
6. Storia di malattia leptomeningea o meningite carcinomatosa.
7. Compressione del midollo spinale non trattata in modo definitivo con chirurgia e/o radioterapia.
8. Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che necessitano di farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile al momento dell'ingresso nello studio.
9. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti.
10. Storia di tumori maligni diversi dal cancro del colon-retto nei 3 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte, come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, cancro della pelle a cellule basali o squamose, cancro della prostata localizzato, o carcinoma duttale in situ.

11. Malattia autoimmune attiva, storia di malattia autoimmune che richiede trattamento con corticosteroidi, agenti modificanti la malattia e/o terapia immunosoppressiva o deficienza immunitaria inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, intestino infiammatorio malattia, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, Sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le eccezioni elencate di seguito:

    • Sono idonei allo studio i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono ormone tiroideo sostitutivo.
    • Sono idonei allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.

    • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni dermatologiche sono idonei allo studio solo a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

      • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea.
      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
      • Non si sono verificati casi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.
12. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido.
13. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata, polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening TC del torace.
14. Anamnesi nota di tubercolosi e/o tubercolosi attiva.
15. Infiammazione intestinale attiva all'imaging al momento dell'arruolamento.
16. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale.
17. Segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sonda.
18. Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o recente procedura chirurgica.

19. Anamnesi o disfunzione cardiovascolare attiva clinicamente significativa, inclusi i seguenti:

    • Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio.
    • Storia di infarto miocardico nei 6 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio.
    • Insufficienza cardiaca con sintomi di classe II della New York Heart Association o superiori nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
    • Aritmia instabile.
    • Malattia coronarica che è sintomatica o angina instabile.
20. Ipertensione non adeguatamente controllata. È consentita la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri.
21. Storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.

22. Proteinuria di grado ≥ 2, come dimostrato da ≥ 2+ proteine ​​all'analisi delle urine tramite dipstick e ≥ 1,0 g di proteine ​​nella raccolta delle urine delle 24 ore.

    o Tutti i pazienti con ≥ 2+ proteine ​​all'analisi delle urine mediante dipstick allo screening devono essere sottoposti a una raccolta di proteine ​​nelle 24 ore per la ricerca delle proteine. I pazienti con < 2+ proteine ​​all'analisi delle urine tramite dipstick sono idonei per lo studio e non necessitano della raccolta delle urine delle 24 ore.

23. Malattia vascolare significativa nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
24. Anamnesi di tromboembolia venosa di grado 4.
25. Anamnesi di emottisi di grado ≥ 2 o altra emorragia grave o rischio di sanguinamento, entro 1 mese prima dello screening.
26. Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o di coagulopatia significativa con rischio di sanguinamento.

27. Procedura chirurgica maggiore, o lesione traumatica significativa, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio.

    o Le biopsie correlate allo studio non sono considerate procedure chirurgiche maggiori in questo studio.

28. Procedure chirurgiche minori, incluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    • Le biopsie correlate allo studio NON sono considerate procedure chirurgiche secondo i criteri di esclusione. Le biopsie dello studio pre-trattamento devono essere eseguite almeno 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
    • I pazienti devono essersi sufficientemente ripresi da qualsiasi intervento chirurgico precedente, inclusa un'adeguata guarigione della ferita.
29. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
30. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe influire sulla sicurezza del paziente.
31. Test positivo per l'immunoglobulina M (IgM) dell'antigene del capside virale del virus Epstein-Barr (EBV) allo screening. Un test della reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'EBV deve essere eseguito come clinicamente indicato per individuare un'infezione acuta o una sospetta infezione cronica attiva. Sono esclusi i pazienti con test EBV PCR positivo.
32. Uso attuale o recente (< 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg/giorno) o clopidogrel (> 75 mg/giorno), o uso recente (< 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di agenti trombolitici terapeutici.

33. Inizio recente (< 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena. L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché siano soddisfatti i seguenti criteri:

    • L'INR e/o l'aPTT rientrano nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto richiedente).
    • Il paziente ha assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 21 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.
    • Non vi è evidenza o preoccupazione clinica per la comparsa o il peggioramento di tromboembolia nei 21 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
    • Il paziente non ha una storia di emorragia grave o rischio di sanguinamento.
    • Il paziente non presenta diatesi emorragica persistente o condizioni anatomiche o patologiche che aumentino significativamente il rischio di emorragia.

34. Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

    o I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio.

35. Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento in studio, entro 90 giorni dopo la dose finale di tiragolumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab.
36. Trattamento attuale con terapia antivirale per l'HBV.
37. Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale sistemica entro 21 giorni o 5 emivite dall'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia il periodo più breve.
38. Trattamento con una terapia sperimentale entro 42 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
39. Precedente trattamento con agonisti del CD137 o terapie sperimentali di blocco del checkpoint immunitario, inclusi agenti anti-LAG3, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-TIGIT.
40. Precedente radioterapia entro 14 giorni dal Ciclo 1, Giorno 1 del trattamento in studio e/o persistenza di effetti avversi correlati alle radiazioni. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità legate alle radiazioni, non necessitare di corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni prima dell'inizio del trattamento in studio. Nello studio è consentita la radioterapia palliativa (purché non coinvolga lesioni target).
41. Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici, inclusi, ma non limitati a, interferone e IL-2, entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (a seconda di quale sia la più lunga) prima dell'inizio del trattamento in studio.

42. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-tumor necrosis factor-α [TNF-α]) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio.
    • Sono idonei per lo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi, corticosteroidi per la malattia polmonare ostruttiva cronica o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
    • Pazienti che richiedono un uso cronico di ≥ 10 mg di prednisone al giorno o equivalente
43. Necessità di trattamento con qualsiasi medicinale che controindica l'uso di uno qualsiasi dei trattamenti in studio, può interferire con il trattamento pianificato, influire sulla compliance del paziente o esporre il paziente a un rischio maggiore di complicanze correlate al trattamento.
44. Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
45. Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente delle formulazioni di atezolizumab, bevacizumab o tiragolumab.
46. Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza.
47. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può rendere il paziente ad alto rischio dal trattamento.