宿主ゲノムメチル化：肛門がん検出におけるスクリーニングツール (AMethysT)
「宿主ゲノムメチル化：肛門癌検出におけるスクリーニングツール」
2023年1月、肛門がんのスクリーニングに関する最初の勧告は、フランス国立コロプロクトロジー協会（SNFCP）によって発行されました。 これらは、リスクのある患者の肛門癌スクリーニングに関する世界初の全国的な推奨事項であり、HIVと一緒に住んでいる人々に限定されませんでした。 それらは、第1回防衛線としてのパピローマウイルス16型（HPV16）のスクリーニングに基づいており、陽性のHPV16塗抹標本と具体的な検査が発生した場合の反射細胞学が続きます。 異常な細胞診や特に結論検査が発生した場合、高解像度のアノスコピー（HRA）を実行する必要がありますが、アクセスは、この検査を実施する専門知識と機器のコストを備えた専門知識を持つ教師の数によって制限されます。 生物学的マーカーの開発により、高品質の異形成/肛門癌のリスクが高い患者のみがHRAに紹介される可能性があります。
AIN3コホートの一部として、患者がコホートに含まれているときに採取した肛門塗抹標本でマーカーZNF582とASCL1が研究され、その後肛門癌に進行した患者のメチル化のレベルが有意に高いことを示したことを実証しました。
このプロジェクトの目的は、SNFCP ガイドラインに従って肛門がんスクリーニングの対象となる無症候性患者（HIV とともに生きる 30 歳以上の MSM、HIV 感染症のある女性）のトリアージにおけるこれらのメチル化マーカーの寄与を実際の状況でテストすることです。外陰病変または外陰部の病歴、10年以上固形臓器移植を受けた女性患者、および10年以上固形臓器移植を受けた男性患者にも適用されます。
調査の概要
詳細な説明
I. 病理に関する知識の現状
2020年には、世界で3万件の肛門扁平上皮癌が報告されました。 これらのがんは症例の 2/3 で女性に発生します。 一般人口ではかなりまれで、年齢標準化した発生率は男性で10万人年当たり0.35（年）、女性で0.57です。
HIV とともに生きている男性と性行為をする男性集団 (MSM) は肛門がんのリスクが高くなります。2012 年の研究では、HIV に感染していない男性集団と比較して相対リスクが 80 倍増加すると報告されました。 この集団はまた、肛門 HPV 感染にもさらされており、これが HIV 感染に関連する免疫不全をさらに悪化させます。 その結果、この集団はすでに細胞診に基づく肛門管がんスクリーニングに関する特定の推奨の対象となっていました。 最近のメタ分析では、さまざまな集団における肛門がんのリスクが層別化されました。 これは、HIV とともに生きる MSM 集団における肛門がんの過剰リスクを裏付けています (45 歳以上の HIV とともに生きる MSM では、年間 100,000 人あたり最大 100 人)。
また、肛門がんのリスクがある他のグループも特定しました。 すでに子宮頸がんまたは外陰膣がんを患っている女性では、肛門がんの発生率が高いことが明らかです。 しかし、Cliffordらによるこのメタ分析は、過去の HPV 誘発がんの種類に応じた肛門がんリスクの異なる層別化を示しています。 したがって、肛門癌の発生率は、外陰癌の既往がある場合に最も高く、年間10万人あたり50人に相当しますが、膣癌または子宮頸癌の既往がある場合は、年間10万人あたり10人近くになります。 肛門がんのリスクがあるもう1つのグループは、HIVに感染していない免疫抑制状態の人々、特に固形移植レシピエントで構成されており、肛門がんの発生率は移植の種類、そして何よりも移植後の経過時間によって異なります。
全体として、肛門がんの発生率は、性別に関係なく、高所得国で高くなります。 2018年、フランスでは女性で新たに1,532人の肛門がん症例が報告され、発生率は女性10万人当たり2.4人に相当し、男性では新たに479人が報告され、発生率は10万人当たり0.8人に相当した。 多くの高所得国と同様に、フランスでもこのがんの発生率の全体的な増加が観察されており、女性（1990年から2018年と2010年から2018年でそれぞれ+3.4%と+5.7%）と男性（+ 1990 年から 2018 年の間ではそれぞれ 1.5%、2010 年から 2018 年の間では +3.3%)。 肛門がんの年齢別傾向を見ると、主に50歳、60歳の女性で症例数が増加しています。
肛門スワブにおけるヒトゲノムメチル化の分析は、肛門癌リスクの有望なバイオマーカーです。 メチル化は、特定の遺伝子の発現を調節するエピジェネティックな生理学的現象です。 高リスクの腫瘍性HPV（特にHPV16）のウイルス性腫瘍タンパク質E6およびE7は、これらのメチル化現象の原因となる細胞酵素の活性化または増加を誘導することが示されています。 一般的なルールとして、遺伝子プロモーターのハイパーメチル化はその不活性化につながります。 抗ウイルスまたは抗腫瘍反応に関与する遺伝子の抑制は免疫脱出に寄与する可能性がありますが、腫瘍抑制遺伝子の抑制を誘発する過剰メチル化は癌プロセスに有利です。
肛門癌に関しては、子宮頸部に対して以前に開発されたメチル化マーカーが肛門癌を識別できないことが 2 つの研究で実証されました。 その後、さまざまな段階（正常な細胞診、低悪性度または高悪性度の病変、癌）での肛門生検の断面分析により、肛門生検（浸潤性組織サンプリング）における肛門発がんに特異的なメチル化マーカーが明らかになりました。
これらのマーカーは非常に有望であるため、メチル化は侵襲性病変への進行の堅牢な予測マーカーを構成する可能性があるため、侵襲的治療と監視の決定における決定的な因子になります。
ii。 参照手順に関する知識の状態
肛門前癌病変の進展は、現在までスクリーニングプログラムが存在しないため、子宮頸部病変ほど詳しく説明されていません。
5,000近くのPLHIVのアメリカアンカー研究は初めて、高悪性度病変の治療の影響を実証し、治療を受けた腕の癌率が57％減少しました（100,000 PAあたり100,000 PAと100,000 PAあたり402 PAで発生率173単純な監視腕）。 この研究に続いて、無症候性のリスクのある集団における妊娠前類値のスクリーニングの推奨事項が出現し始めています。
2023年1月、フランス国立大腸菌腫瘍学会（SNFCP）は、3つのリスクのある集団における無症候性の個人の肛門がんスクリーニングに関する推奨事項を発行しました。 10年以上にわたって固体臓器移植を受けた外陰部と女性の。 これらの推奨事項は、Cliffordらによるメタ分析によると、100,000 PAあたり40を超える肛門癌の発生率を持つ集団を対象としています。 これに関連して、肛門癌のスクリーニングは、一次HPV16スクリーニング、特に肛門の自己サンプリング、および陽性の場合、細胞学の肛門塗抹標本および標準的なプロトロジー検査に基づいています。 異常な細胞診が発生した場合、患者は高解像度のアノスコタイ（HRA）との紹介診断協議に紹介されます。
フランスでは AHR 検査を実施する肛門科医がほとんどおらず、診察までの待ち時間がすでに非常に長いです。 肛門がん検診導入の主な障害は、AHR検査と肛門科診察の過密状態がさらに悪化すると予想されることである。 たとえば、最近のメタ分析では、HIV とともに生きる MSM の肛門領域における HPV16 感染の有病率が 27% ～ 35% であると報告されました。 したがって、高度肛門形成不全のリスクが最も高い患者のみをこの検査に紹介できるトリアージツールの開発が重要です。
この新しい研究の目的は、高度異形成に進行するリスクのある患者をスクリーニングするための肛門塗抹標本メチル化マーカーの予測能力を検証し、新しい SNFCP スクリーニング推奨の対象となる患者を含むこのサンプルの適切な閾値を定義することです。 AIN3病変の病歴はない。
iii。仮説
この研究は、マーカー ASCL1 および ZNF582 のメチル化レベルによって、無症候性患者が高度な肛門病変を発症し、したがって肛門癌を発症するリスクが予測されるという仮説に基づいています。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Valentine FERRE, PhD
- 電話番号：01.40.25.88.96
- メール：valentinemarie.ferre@aphp.fr
研究場所
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Ile-De-France
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Paris、Ile-De-France、フランス、75018
- 積極的、募集していない
- Pulmonology B and Lung Transplantation Department Bichat-Claude Bernard Hospital
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Île-de-France
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Paris、Île-de-France、フランス、75018
- 積極的、募集していない
- Cardiovascular Surgery and Transplantation Department Bichat-Claude Bernard Hospital
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Paris、Île-de-France、フランス、75018
- まだ募集していません
- Dermatology department
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コンタクト：
- Florence BRUNET-POSSENTI, PhD
- 電話番号：+33 1 40 25 64 63
- メール：florence.brunet-possenti@aphp.fr
-
Paris、Île-de-France、フランス、75018
- 募集
- Gynecology and Obstetrics Department Bichat-Claude Bernard Hospital
-
コンタクト：
- Clémentine GONTHIER, PhD
- 電話番号：+33 1 40 25 77 28
- メール：clementine.gonthier@aphp.fr
-
Paris、Île-de-France、フランス、75018
- 積極的、募集していない
- Hepato-Gastroenterology, Digestive Oncology, and Proctology Department Bichat-Claude Bernard Hospital
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Paris、Île-de-France、フランス、75018
- 募集
- Infectious and Tropical Diseases Department Bichat-Claude Bernard Hospital
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コンタクト：
- Jade GHOSN, PhD
- 電話番号：+33 1 40 25 78 03
- メール：jade.ghosn@aphp.fr
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Paris、Île-de-France、フランス、75018
- 積極的、募集していない
- Nephrology Department Bichat-Claude Bernard Hospital
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Paris、Île-de-France、フランス、75018
- 積極的、募集していない
- Pathological Anatomy and Cytology Department Bichat-Claude Hospital
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Paris、Île-de-France、フランス、75018
- 積極的、募集していない
- Virology Department Bichat-Claude Bernard Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準：
- 大人（18歳以上）
SNFCPガイドラインに従って肛門癌スクリーニングの対象となります（10年以上固体臓器移植を受けた男性への延長）：
- MSM（男性とセックスをしている男性）は30歳以上のHIVと一緒に暮らしています
- 10年以上固体臓器移植を受けた患者
- 外陰病変または外陰がんの既往歴のある女性
非包含基準:
- 現在の高度な肛門病変または癌に対する肛門科の追跡調査
- 妊娠または母乳育児の女性
- 自由または法的保護の下で奪われた被験者
- 社会保障制度の不足
- 患者が表明した参加拒否
除外基準:
1）インクルージョンに関する肛門の自己サンプリングの拒否
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：診断
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：コホート
インクルージョン時の患者HPV16 +：
そして、細胞学が陽性の場合、または肛門症状の場合：
患者HPV16-インクルージョン：
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M12、M24、およびM36でのANALセルフサンプリング（スミア）M0のHPV16+患者の場合は、M0V16-のM36でANAL SELF-SAMPLING（SMEAR）の患者（Smear）
各来院時の HPV アンケート M0、M12、M24、M36（M0 の HPV16 陽性患者の場合）、各来院の HPV アンケート、HPV16 陰性患者の M0、4、M36
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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3 歳の高度な肛門病変
時間枠：包含の3年後
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初期肛門自己サンプル（M0）のメチル化マーカーがM3で高グレードの肛門病変を予測できるかどうかを分析します
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包含の3年後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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M0 の HPV 陰性患者 16 名における 3 年後の肛門自己サンプルに対する HSIL 細胞診
時間枠：導入から3年後
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HPVでの最初のセルフサンプリング後のSNFCP推奨に従って、肛門がんのリスクがあると考慮された患者の3年間の高悪性度肛門病変（HSIL）の不在の最初の肛門セルフサンプリングでのメチル化マーカーの予測特性の評価M0で16人の陰性患者。
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導入から3年後
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M0 の HPV 陽性患者 16 人における高度な肛門病変
時間枠：包含後1年、2年、3年
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SNFCPの推奨に従って肛門がんのリスクがあると考えられる患者のM0でのHPV 16+患者の高グレード肛門病変（HSIL）に向けて、M0のHPV 16+患者の進化を予測するメチル化マーカーの時間依存性予測特性の評価。
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包含後1年、2年、3年
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M0のHPV 16陽性患者におけるメチル化の診断特性
時間枠：M0
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HPV 16歳以上の患者の高悪性度病変の診断ツールとしてのメチル化の検証
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M0
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HPV感染の持続
時間枠：最初の患者を含める4年後
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HPV陰性化までの時間
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最初の患者を含める4年後
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HPV16 クリアランスの時期
時間枠：包含の3年後
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最初の肛門自己サンプル HPV16 + から最初のサンプル HPV16- までの時間: HPV 16クリアランスの時間に関連する因子を分析します。 |
包含の3年後
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高グレード肛門病変の発生率
時間枠：導入から3年後
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前癌および癌性肛門病変の有病率と発生
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導入から3年後
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参加を拒否するプロトコル資格のある患者の数
時間枠：最初の患者の参加から 4 年後
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この分野の専門知識を持つ三次センターにおける肛門がんスクリーニングプログラムのさまざまな段階の受け入れ可能性と適用性
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最初の患者の参加から 4 年後
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メチル化レベル
時間枠：包含後1年、2年、3年
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時間の経過に伴うメチル化の進化
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包含後1年、2年、3年
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HPV16陽性の自己肛門サンプリング後のフランス国家勧告に従ってフォローアップした患者の割合
時間枠：最初の患者を含める4年後
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この分野の専門知識を持つ三次センターにおける肛門がんスクリーニングプログラムのさまざまな段階の受け入れ可能性と適用性
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最初の患者を含める4年後
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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