Vertsgenommetylering: Et screeningsverktøy i anal på det (AMethysT)

I. Nåværende kunnskap om patologien

I 2020 ble 30 000 tilfeller av plateepitelkarsinom i anus rapportert over hele verden. Disse kreftformene rammer kvinner i 2/3 av tilfellene. De er ganske sjeldne i den generelle befolkningen, med en aldersstandardisert insidensrate på 0,35 per 100 000 personår (p.a.) hos menn og 0,57 hos kvinner.

Befolkningen av menn som har sex med menn (MSM) som lever med HIV har større risiko for analkreft: Studier i 2012 rapporterte en 80 ganger økning i den relative risikoen sammenlignet med den ikke-HIV-infiserte mannlige befolkningen. Denne populasjonen er også mer utsatt for anale HPV-infeksjoner, noe som øker dysimmuniteten forbundet med HIV-infeksjon. Som et resultat var denne populasjonen allerede gjenstand for spesifikke anbefalinger angående screening av analkanalkreft basert på cytologi. En fersk metaanalyse har stratifisert risikoen for analkreft i forskjellige populasjoner. Den bekrefter overrisikoen for analkreft i MSM-befolkningen som lever med HIV (opptil 100 per 100 000 pa i MSM som lever med HIV over 45 år).

Det har også identifisert andre grupper med risiko for analkreft. En høyere forekomst av analkreft hos kvinner som allerede har hatt livmorhalsen eller vulvovaginal kreft er tydelig etablert. Men denne metaanalysen av Clifford et al. viser en annen stratifisering av analkreftrisiko i henhold til typen tidligere HPV-indusert kreft. Forekomsten av analkreft er således høyest i tilfelle av en vulvarkreft, lik 50 per 100 000 Pa, mens den er nær 10 per 100 000 PA i tilfelle en historie med vaginal eller livmorhalsekreft. En annen gruppe med risiko for analkreft består av immunsupprimerte personer som ikke er smittet med HIV, og spesielt mottakere av solide transplantasjoner, med forskjellige forekomster av analkreft avhengig av type transplantasjon og fremfor all tiden siden transplantasjonen.

Samlet sett er forekomsten av analkreft, uavhengig av kjønn, høyere i høyinntektsland. I 2018 ble det rapportert 1 532 nye tilfeller av analkreft hos kvinner i Frankrike, tilsvarende en insidensrate på 2,4 per 100 000 kvinneår, og 479 nye tilfeller hos menn, tilsvarende en insidensrate på 0,8 per 100 000 årsverk. Som i mange høyinntektsland, har en generell økning i forekomsten av denne kreften blitt observert i Frankrike, både hos kvinner (+3,4 % og +5,7 % mellom henholdsvis 1990 og 2018 og mellom 2010 og 2018) og hos menn (+ 1,5 % og +3,3 % mellom henholdsvis 1990 og 2018 og mellom 2010 og 2018). Trender etter alder for analkreft viser en økning i antall tilfeller, hovedsakelig hos kvinner i alderen 50 og 60 år.

Analyse av humant genommetylering i analsvatt er en lovende biomarkør for analkreftrisiko. Metylering er et epigenetisk fysiologisk fenomen som regulerer uttrykket av visse gener. De virale onkoproteinene E6 og E7 av høyrisiko onkogene HPV-er (spesielt HPV16) har vist seg å indusere aktivering eller økt ekspresjon av de cellulære enzymer som er ansvarlige for disse metyleringsfenomenene. Som en generell regel fører hypermetylering av genpromotorer til deres inaktivering. Undertrykkelse av gener som er involvert i antiviral eller antitumorrespons kan bidra til immunflukt, mens hypermetylering som induserer undertrykkelse av tumorundertrykkende gener favoriserer kreftprosessen.

Når det gjelder analkreft, demonstrerte to studier at metyleringsmarkørene som tidligere var utviklet for livmorhalsen ikke var diskriminerende for analkreft. Deretter har tverrsnittsanalyse av analbiopsier i forskjellige stadier (normal cytologi, lavkvalitets eller høykvalitets lesjoner, kreft) avdekket metyleringsmarkører som er spesifikke for analkarsinogenese i analbiopsier (invasiv vevsprøvetaking).

Disse markørene er ekstremt lovende, og metylering kan derfor utgjøre en robust prediktiv markør for progresjon til en invasiv lesjon, og vil derfor være en avgjørende faktor i beslutningen om invasiv behandling kontra overvåking.

II. Kunnskapsstatus om referanseprosedyrer

Utviklingen av anale pre-kreftlesjoner er mindre godt beskrevet enn for cervikale lesjoner på grunn av fraværet av screeningprogrammer til dags dato.

For første gang demonstrerte den amerikanske ankerstudien av nesten 5000 PLHIV virkningen av behandling av høykvalitets lesjoner, med en reduksjon på 57% i krefthastigheten i den behandlede armen (forekomst 173 per 100 000 PA mot 402 per 100 000 Pa i den enkle overvåkningsarmen). Etter denne studien begynner anbefalinger for screening for precancanceous anallesjoner i asymptomatiske utsatte populasjoner å dukke opp.

I januar 2023 ga det franske National Society of Colo-Proctology (SNFCP) anbefalinger for analysering av analkreft av asymptomatiske individer i tre utsatte populasjoner: MSM lever med HIV over 30 år, kvinner med en historie med førkanser-lesjon eller kreft av vulva og kvinner som har mottatt en solid organtransplantasjon i mer enn 10 år. Disse anbefalingene er rettet mot populasjoner med en forekomst av analkreft større enn 40 per 100 000 PA i henhold til metaanalysen av Clifford et al. I denne sammenhengen er screening for analkreft basert på primær HPV16-screening, spesielt ved anal-sampling og, hvis positiv, en anal smør for cytologi og en standard proktologiundersøkelse. I tilfelle unormal cytologi vil pasienter bli henvist til en proktologisk konsultasjon med anoskopi med høy oppløsning (HRA).

Det er få proktologer i Frankrike som utfører AHR-undersøkelser, og ventetidene for konsultasjoner er allerede svært høye. Den største snublesteinen for innføringen av analkreftscreening er den forventede forverringen av overbefolkningen av AHR-undersøkelser og proktologiske konsultasjoner. For eksempel rapporterte en fersk metaanalyse en prevalens på 27 % til 35 % av HPV16-infeksjon i analregionen til MSM som lever med HIV. Utviklingen av triageverktøy som gjør at bare de pasientene som har størst risiko for høygradig anal dysplasi kan henvises til denne undersøkelsen, er derfor avgjørende.

Målet med denne nye studien er å validere den prediktive kapasiteten til anal-metyleringsmarkører for screening av pasienter med risiko for å gå videre til høykvalitetsdysplasi og å definere passende terskler i denne prøven, inkludert pasienter målrettet av de nye SNFCP-screeningsanbefalingene og derfor med med Ingen historie med Ain3 -lesjoner.

III. Hypotese

Denne studien er basert på hypotesen om at metyleringsnivået av markørene ASCL1 og ZNF582 vil være prediktiv for risikoen for asymptomatiske pasienter som utvikler høykvalitets anallesjoner og derfor analkreft.