宿主基因组甲基化：肛门癌检测的筛查工具 (AMethysT)
“宿主基因组甲基化：肛门癌检测的筛查工具”
2023年1月，法国全国共同分析学会（SNFCP）发布了有关肛门癌筛查的第一批建议。 这些是全球对高危患者进行肛门癌筛查的国家建议，不仅限于艾滋病毒患者。 它们基于筛查16型乳头瘤病毒（HPV16）作为第一道防线，然后在HPV16阳性涂片阳性的情况下进行反射细胞学和预科学检查。 如果进行异常的细胞学或概念性检查，则应进行高分辨率隔离（HRA），但访问它的访问受到具有专业知识的专业知识的数量来进行此检查和设备的成本。 生物标记物的发展只能使患有高级发育不良/肛门癌的高风险患者被转诊为HRA。
作为 AIN3 队列的一部分，我们证明了标记物 ZNF582 和 ASCL1（对患者纳入队列时采集的肛门涂片进行研究）显示，随后进展为肛门癌的患者的甲基化水平显着较高。
该项目的目的是在现实生活中测试这些甲基化标记物在根据 SNFCP 指南（30 岁以上感染 HIV 的 MSM、患有有外阴病变或外阴病史，接受实体器官移植10年以上的女性患者，并延伸至接受实体器官移植10年以上的男性患者）。
研究概览
详细说明
一、病理学知识现状
在2020年，据报道，全世界据报道了30,000例肛门鳞状细胞癌。 这些癌症在2/3病例中影响女性。 它们在普通人群中相当罕见，男性年龄标准化的发生率为每10万人年（P.A.），女性为0.57。
与非HIV感染的男性人群相比，与艾滋病毒发生性关系的男性人口（MSM）患有肛门癌的风险更大：2012年的研究增加了80倍。 该人群也更容易受到肛门HPV感染的影响，这增加了与HIV感染相关的unim症。 结果，该人群已经是基于细胞学的肛门癌筛查的特定建议的主题。 最近的一项荟萃分析对不同人群的肛门癌风险进行了分层。 它证实了患有艾滋病毒的MSM人群中肛门癌的过量风险（在45岁以上的艾滋病毒的MSM中，每100,000 pa高达100 pa）。
它还确定了其他有患肛门癌风险的群体。 已明确患有宫颈癌或外阴阴道癌的女性肛门癌的发病率较高。 但克利福德等人的荟萃分析。根据之前 HPV 诱发的癌症类型，显示了不同的肛门癌风险分层。 因此，有外阴癌病史的情况下，肛门癌的发病率最高，相当于每10万年50例，而有阴道癌或宫颈癌病史的情况下，接近每10万年10例。 另一组面临肛门癌风险的群体是由未感染艾滋病毒的免疫抑制人群组成，特别是实体移植受者，其肛门癌的发病率取决于移植类型，尤其是移植后的时间。
总体而言，无论性别如何，高收入国家肛门癌的发病率较高。 2018年，法国女性报告了1,532例新发肛门癌病例，对应的发病率为每10万女性年2.4例；男性报告了479例新发肛门癌病例，对应的发病率为每10万男性年0.8例。 与许多高收入国家一样，在法国，这种癌症的发病率总体呈上升趋势，无论是女性（1990 年至 2018 年间以及 2010 年至 2018 年间分别增加了 3.4% 和 +5.7%），还是男性（+ 1990 年至 2018 年以及 2010 年至 2018 年分别增长 1.5% 和 +3.3%）。 按年龄划分的肛门癌趋势显示，病例数有所增加，主要发生在 50 岁和 60 岁的女性中。
肛门拭子中人类基因组甲基化的分析是肛门癌风险的有前途的生物标志物。 甲基化是一种调节某些基因表达的表观遗传生理现象。 高危致癌HPV的病毒癌蛋白E6和E7（尤其是HPV16）已显示可诱导负责这些甲基化现象的细胞酶的激活或增加。 通常，基因启动子的高甲基化导致其失活。 抑制抗病毒或抗肿瘤反应的基因可能有助于免疫逃脱，而甲基化诱导抑制肿瘤抑制基因的高甲基化则有利于癌性过程。
关于肛门癌，两项研究表明，先前为子宫颈开发的甲基化标志物对肛门癌没有歧视性。 随后，对不同阶段（正常细胞学，低度或高级病变）的肛门活检的横断截面分析揭示了肛门活检中针对肛门癌变特有的甲基化标志物（侵入性组织采样）。
这些标志物非常有前途，因此甲基化可以构成侵袭性病变进展的强有力的预测标志物，因此将成为决定侵袭性治疗与监测的决定性因素。
二. 参考程序的知识状况
由于迄今为止缺乏筛查程序，肛门前癌病变的进化不如宫颈病变描述。
美国 ANCHOR 研究首次对近 5,000 名 PLHIV 感染者进行了研究，证明了治疗高级别病变的效果，治疗组的癌症发病率降低了 57%（发病率为每 100,000 人 173 人，而在简单的监视臂）。 根据这项研究，针对无症状高危人群筛查癌前肛门病变的建议开始出现。
2023年1月，法国国家结肠直肠学会（SNFCP）发布了对三个高危人群中无症状个体进行肛门癌筛查的建议：30岁以上感染艾滋病毒的MSM、有癌前病变或癌症史的女性外阴和接受实体器官移植超过10年的女性。 根据 Clifford 等人的荟萃分析，这些建议针对肛门癌发病率超过 40/100,000 年的人群。 在这种情况下，肛门癌的筛查基于初级 HPV16 筛查，特别是通过肛门自我采样，如果呈阳性，则进行肛门涂片细胞学检查和标准直肠学检查。 如果细胞学检查异常，患者将被转诊进行高分辨率肛门镜检查 (HRA) 的直肠科会诊。
在法国，进行AHR检查的直肠科医生很少，而且咨询的等待时间已经非常长。 引入肛门癌筛查的主要障碍是 AHR 检查和直肠病咨询的过度拥挤预计会恶化。 例如，最近的一项荟萃分析报告称，感染 HIV 的 MSM 肛门区域 HPV16 感染率为 27% 至 35%。 因此，开发分诊工具，使那些最有可能罹患重度肛门发育不良的患者能够被转诊进行这项检查是至关重要的。
这项新研究的目的是验证肛门涂片甲基化标记物的预测能力，以筛查有可能发展到高级发育不良的风险的患者，并在此样本中定义了适当的阈值，包括新的SNFCP筛查建议的患者，因此使用了。没有AIN3病变的史。
iii。假设
这项研究基于这样的假设：标记物 ASCL1 和 ZNF582 的甲基化水平将预测无症状患者发展为高级肛门病变并因此发展为肛门癌的风险。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Valentine FERRE, PhD
- 电话号码：01.40.25.88.96
- 邮箱：valentinemarie.ferre@aphp.fr
学习地点
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Ile-De-France
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Paris、Ile-De-France、法国、75018
- 主动，不招人
- Pulmonology B and Lung Transplantation Department Bichat-Claude Bernard Hospital
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Île-de-France
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Paris、Île-de-France、法国、75018
- 主动，不招人
- Cardiovascular Surgery and Transplantation Department Bichat-Claude Bernard Hospital
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Paris、Île-de-France、法国、75018
- 尚未招聘
- Dermatology department
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接触：
- Florence BRUNET-POSSENTI, PhD
- 电话号码：+33 1 40 25 64 63
- 邮箱：florence.brunet-possenti@aphp.fr
-
Paris、Île-de-France、法国、75018
- 招聘中
- Gynecology and Obstetrics Department Bichat-Claude Bernard Hospital
-
接触：
- Clémentine GONTHIER, PhD
- 电话号码：+33 1 40 25 77 28
- 邮箱：clementine.gonthier@aphp.fr
-
Paris、Île-de-France、法国、75018
- 主动，不招人
- Hepato-Gastroenterology, Digestive Oncology, and Proctology Department Bichat-Claude Bernard Hospital
-
Paris、Île-de-France、法国、75018
- 招聘中
- Infectious and Tropical Diseases Department Bichat-Claude Bernard Hospital
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接触：
- Jade GHOSN, PhD
- 电话号码：+33 1 40 25 78 03
- 邮箱：jade.ghosn@aphp.fr
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Paris、Île-de-France、法国、75018
- 主动，不招人
- Nephrology Department Bichat-Claude Bernard Hospital
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Paris、Île-de-France、法国、75018
- 主动，不招人
- Pathological Anatomy and Cytology Department Bichat-Claude Hospital
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Paris、Île-de-France、法国、75018
- 主动，不招人
- Virology Department Bichat-Claude Bernard Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 成人（年龄≥18岁）
根据 SNFCP 指南，有资格进行肛门癌筛查（适用于接受实体器官移植超过 10 年的男性）：
- 30 岁以上感染艾滋病毒的 MSM（男男性行为者）
- 接受了固体器官移植超过10年的患者
- 有外阴病变或外阴癌病史的女性
非包含标准：
- 当前严重肛门病变或癌症的直肠病随访
- 怀孕或母乳喂养的女人
- 被剥夺自由或法律保护的对象
- 与社会保障系统无关
- 拒绝参加患者表达
排除标准：
1) 拒绝在纳入时进行肛门自我取样
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：诊断
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：队列
患者 HPV16 + 纳入时：
如果细胞学阳性或肛门症状：
患者HPV16-包含时：
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对于 M0 的 HPV16+ 患者，在 M12、M24 和 M36（每年）进行肛门自我取样（涂片）；对于 M0 的 HPV16- 患者，在 M36 进行肛门自我取样（涂片）
每次访问M0，M12，M24和M36的HPV问卷，用于M0的HPV16阳性患者和HPV问卷调查表，每次访问M0、4和M36，用于HPV16阴性患者
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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3年的高级肛门病变
大体时间：纳入后3年
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分析初始肛门自体样本 (M0) 上的甲基化标记是否可以预测 M3 的高级肛门病变
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纳入后3年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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HPV 16 阴性患者 3 年肛门自我取样 M0 时的 HSIL 细胞学检查
大体时间：纳入后3年
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根据 SNFCP 建议，在 HPV 首次自我取样后，根据 SNFCP 建议，评估被认为有肛门癌风险的患者在首次肛门自我取样时 3 年内不存在高度肛门病变 (HSIL) 的甲基化标记物的预测特征M0 时有 16 名阴性患者。
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纳入后3年
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HPV 16阳性患者的高级肛门病变在M0
大体时间：纳入后1年、2年、3年
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根据 SNFCP 建议，评估甲基化标记物的时间依赖性预测特征，以预测 M0 时 HPV 16+ 患者向高级别肛门病变 (HSIL) 的演变。
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纳入后1年、2年、3年
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HPV 16 阳性患者 M0 甲基化的诊断特性
大体时间：莫0
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甲基化作为HPV 16岁以上患者高级病变的诊断工具的验证
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莫0
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HPV 感染持续存在
大体时间：纳入第一位患者后 4 年
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HPV否定的时间
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纳入第一位患者后 4 年
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HPV16清除的时间
大体时间：纳入后3年
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从初始肛门自检样本 HPV16+ 到第一个样本 HPV16- 的时间： 分析与HPV 16清除时间相关的因素。 |
纳入后3年
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高级肛门病变的发生率
大体时间：纳入后3年
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癌前和癌性肛门病变的患病率和发生率
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纳入后3年
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拒绝参与方案的符合条件资格的患者数量
大体时间：纳入第一位患者的4年
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具有该主题专业知识的三级中心肛门癌筛查计划不同阶段的可接受性和适用性
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纳入第一位患者的4年
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甲基化水平
大体时间：纳入后的1年，2年，3年
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随着时间的推移的进化
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纳入后的1年，2年，3年
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HPV16 阳性自我肛门采样后按照法国国家建议进行随访的患者比例
大体时间：纳入第一位患者后 4 年
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肛门癌筛查计划的不同阶段的可接受性和适用性在第三级中心具有专业知识
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纳入第一位患者后 4 年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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