Värd genommetylering: Ett screeningverktyg i analcancerdetektering (AMethysT)

I. Nuvarande kunskapstillstånd om patologin

År 2020 rapporterades 30 000 fall av skivepitelcancer i anus över hela världen. Dessa cancerformer drabbar kvinnor i 2/3 av fallen. De är ganska sällsynta i den allmänna befolkningen, med en åldersstandardiserad incidens på 0,35 per 100 000 personår (p.a.) hos män och 0,57 hos kvinnor.

Befolkningen av män som har sex med män (MSM) som lever med hiv löper större risk för analcancer: studier 2012 rapporterade en 80-faldig ökning av den relativa risken jämfört med den icke-hiv-infekterade manliga befolkningen. Denna population är också mer utsatt för anala HPV-infektioner, vilket ökar den dysimmunitet som är förknippad med HIV-infektion. Som ett resultat var denna population redan föremål för specifika rekommendationer angående screening av analcancer baserad på cytologi. En färsk metaanalys har stratifierat risken för analcancer i olika populationer. Det bekräftar överrisken för analcancer i MSM-populationen som lever med HIV (upp till 100 per 100 000 pa i MSM som lever med HIV över 45 år).

Det har också identifierat andra grupper med risk för analcancer. En högre förekomst av analcancer hos kvinnor som redan har haft livmoderhalscancer eller vulvovaginal cancer är tydligt fastställd. Men denna metaanalys av Clifford et al. visar en annan stratifiering av analcancerrisken enligt typen av tidigare HPV-inducerad cancer. Således är förekomsten av analcancer högst när det gäller en historia av vulvarcancer, lika med 50 per 100 000 PA, medan den är nära 10 per 100 000 PA i fallet med en historia av vaginal eller livmoderhalscancer. En annan grupp med risk för analcancer består av immunsupprimerade personer som inte är infekterade med HIV, och särskilt fasta transplantationsmottagare, med olika incidenshastigheter för analcancer beroende på typen av transplantation och framför allt sedan transplantationen.

Sammantaget är incidensen av analcancer, oavsett kön, högre i höginkomstländer. Under 2018 rapporterades 1 532 nya fall av analcancer hos kvinnor i Frankrike, vilket motsvarar en incidens på 2,4 per 100 000 kvinnoår, och 479 nya fall hos män, vilket motsvarar en incidens på 0,8 per 100 000 manår. Liksom i många höginkomstländer har en total ökning av incidensen av denna cancer observerats i Frankrike, både hos kvinnor (+3,4 % och +5,7 % mellan 1990 och 2018 respektive mellan 2010 och 2018) och hos män (+ 1,5 % och +3,3 % mellan 1990 och 2018 respektive mellan 2010 och 2018). Trender efter ålder för analcancer visar en ökning av antalet fall, främst hos kvinnor i åldern 50 och 60 år.

Analys av humant genommetylering i analpinnor är en lovande biomarkör för analcancerrisk. Metylering är ett epigenetiskt fysiologiskt fenomen som reglerar uttrycket av vissa gener. De virala onkoproteinerna E6 och E7 av högrisk-onkogena HPV: er (särskilt HPV16) har visat sig inducera aktivering eller ökat uttryck av de cellulära enzymer som är ansvariga för dessa metyleringsfenomen. Som en allmän regel leder hypermetylering av genpromotorer till deras inaktivering. Förtryck av gener involverade i antivirala eller anti-tumörrespons kan bidra till immunflykt, medan hypermetylering som inducerar repression av tumörsuppressorgener gynnar cancerprocessen.

När det gäller analcancer visade två studier att metyleringsmarkörerna som tidigare utvecklats för livmoderhalsen inte var diskriminerande för analcancer. Därefter har tvärsnittsanalys av analbiopsier i olika stadier (normal cytologi, lågklassig eller högklassig lesioner, cancer) avslöjat metyleringsmarkörer som är specifika för analkarcinogenes i analbiopsier (invasiv vävnadsprovtagning).

Dessa markörer är extremt lovande, och metylering kan därför utgöra en robust prediktiv markör för progression till en invasiv lesion, och skulle därför vara en avgörande faktor i beslutet om invasiv behandling kontra övervakning.

II. Kunskapsläge om referensförfaranden

Utvecklingen av anala pre-cancerösa lesioner är mindre väl beskriven än för livmoderhalsskador på grund av frånvaron av screeningprogram hittills.

För första gången visade den amerikanska ANCHOR-studien på nästan 5 000 PLHIV effekten av behandling av höggradiga lesioner, med en 57 % minskning av cancerfrekvensen i den behandlade armen (incidens 173 per 100 000 pa vs 402 per 100 000 pa i den enkla övervakningsarmen). Efter denna studie börjar rekommendationer för screening för precancerösa anala lesioner i asymtomatiska riskpopulationer dyka upp.

I januari 2023 utfärdade French National Society of Colo-Proctology (SNFCP) rekommendationer för analcancerscreening av asymtomatiska individer i tre riskgrupper: MSM som lever med hiv över 30 år, kvinnor med en historia av pre-cancerös lesion eller cancer av vulvan och kvinnor som har fått en solid organtransplantation i mer än 10 år. Dessa rekommendationer riktar sig till populationer med en incidens av analcancer större än 40 per 100 000 pa enligt metaanalysen av Clifford et al. I detta sammanhang baseras screening för analcancer på primär HPV16-screening, särskilt genom anal självprovtagning och, om positivt, ett analt utstryk för cytologi och en standardproktologisk undersökning. Vid onormal cytologi remitteras patienter till proktologisk konsultation med högupplöst anoskopi (HRA).

Det finns få proctologer i Frankrike som genomför AHR -undersökningar, och väntetiderna för samråd är redan mycket höga. Den viktigaste snubblan för införandet av analcancer -screening är den förväntade försämringen av överbeloppningen av AHR -undersökningar och proctology -konsultationer. Till exempel rapporterade en ny metaanalys en prevalens av 27% till 35% av HPV16-infektionen i den anala regionen för MSM som lever med HIV. Utvecklingen av triageverktyg som endast gör det möjligt för de patienter som är mest utsatta för högkvalitativ anal-dysplasi för denna undersökning är därför avgörande.

Syftet med denna nya studie är att validera den prediktiva kapaciteten för anal smear metyleringsmarkörer för screening patienter som riskerar att gå vidare till högkvalitativ dysplasi och att definiera lämpliga trösklar i detta prov, inklusive patienter riktade av de nya SNFCP-screeningrekommendationerna och därför med med med Ingen historia av Ain3 -lesioner.

III. Hypotes

Denna studie är baserad på hypotesen att metyleringsnivån för markörerna ASCL1 och ZNF582 kommer att förutsäga risken för asymptomatiska patienter som utvecklar högkvalitativa anallesioner och därför analcancer.