Isäntägenomin metylaatio: seulontatyökalu peräaukon syövän havaitsemisessa (AMethysT)

I. Patologian nykyinen tieto

Vuonna 2020 maailmanlaajuisesti raportoitiin 30 000 peräaukon okasolusyöpätapausta. Nämä syövät vaikuttavat naisiin 2/3 tapauksista. Ne ovat melko harvinaisia ​​yleisessä väestössä, ja iän mukaan vakioitu ilmaantuvuus on 0,35/100 000 henkilötyövuotta (p.a.) miehillä ja 0,57 naisilla.

HIV: n kanssa elävien miesten (MSM) miesten populaatiolla on suurempi peräaukon syöpäriski: Tutkimukset vuonna 2012 ilmoittivat suhteellisen riskin 80-kertaisen lisääntyneen verrattuna HIV-tartunnan saaneeseen miespopulaatioon. Tämä populaatio altistuu myös anaali HPV -infektioille, mikä lisää HIV -tartuntaan liittyvää dysimmuniteettia. Seurauksena oli, että tämä populaatio oli jo erityisten suositusten anaali kanavan syövän seulontaa sytologiaan perustuen. Äskettäisessä metaanalyysissä on kerrostettu peräaukon syövän riskin eri populaatioissa. Se vahvistaa HIV: llä elävän MSM -populaation anaali syöpäriskin (jopa 100 /100 000 pA: ta MSM: ssä, joka asuu yli 45 -vuotiaana).

Se on myös tunnistanut muita peräaukon syövän riskiryhmiä. On selvästi osoitettu, että peräaukon syövän suurempi ilmaantuvuus on naisilla, joilla on jo ollut kohdunkaulan tai emättimen syöpä. Mutta tämä meta-analyysi Clifford et al. osoittaa peräaukon syövän riskin erilaisen kerrostumisen aikaisemman HPV:n aiheuttaman syövän tyypin mukaan. Siten peräaukon syövän ilmaantuvuus on korkein, jos sinulla on ollut ulkosynnyttimet, eli 50 tapausta 100 000 pa kohti, kun taas se on lähellä 10 tapausta 100 000 vuodessa, jos sinulla on ollut emättimen tai kohdunkaulan syöpää. Toinen peräaukonsyövän riskiryhmä muodostuu immuunivasteesta heikentyneestä ihmisestä, joka ei ole HIV-tartunnan saanut, ja erityisesti kiinteät elinsiirron saajat, joilla on erilainen peräaukon syövän ilmaantuvuus siirtotyypistä riippuen ja ennen kaikkea siirron jälkeen.

Kaiken kaikkiaan peräaukon syövän esiintyvyys sukupuolesta riippumatta on korkeampi korkean tulotason maissa. Vuonna 2018 Ranskan naisilla ilmoitettiin 1 532 uutta peräaukon syöpätapausta, mikä vastaa 2,4 / 100 000 naisvuotta ja 479 uutta tapausta miehillä, mikä vastaa 0,8 / 100 000 miesvuosista. Kuten monissa korkean tulotason maissa, tämän syövän esiintyvyyden yleinen kasvu on havaittu Ranskassa, sekä naisilla (+3,4% ja+5,7% vuosina 1990–2018 ja vuosina 2010–2018) ja miehillä (++ 1,5% ja +3,3% vuosina 1990–2018 ja vuosina 2010–2018). Anaaalisyövän iän suuntaukset osoittavat tapausten lukumäärän lisääntymisen, pääasiassa 50 ja 60 -vuotiailla naisilla.

Ihmisen genomin metylaation analyysi peräaukon pyyhkeissä on lupaava biomarkkeri peräaukon syöpäriskille. Metylaatio on epigeneettinen fysiologinen ilmiö, joka säätelee tiettyjen geenien ilmentymistä. Korkean riskin onkogeenisten HPV: ien (erityisesti HPV16) virustoproteiinien E6 ja E7 on osoitettu indusoivan näistä metylaatioilmiöistä vastaavien soluentsyymien aktivaatio tai lisääntynyt ekspressio. Geenipromoottorien hypermetylaatio johtaa yleensä niiden inaktivointiin. Viruslääkkeisiin tai kasvaimen vastaiseen vasteeseen osallistuvien geenien tukahduttaminen voi vaikuttaa immuunijärjestelmän poistumiseen, kun taas kasvaimen suppressorigeenien hypermetylaatio indusoivat syöpäprosessin suosimista.

Peräaukon syövän osalta kaksi tutkimusta osoitti, että kohdunkaulalle aiemmin kehitetyt metylaatiomerkit eivät olleet syrjiviä peräaukon syövän suhteen. Sen jälkeen peräaukon biopsioiden poikkileikkausanalyysi eri vaiheissa (normaali sytologia, matala- tai korkea-asteiset leesiot, syöpä) on paljastanut peräaukon karsinogeneesille spesifisiä metylaatiomarkkereita peräaukon biopsioissa (invasiivinen kudosnäytteenotto).

Nämä markkerit ovat äärimmäisen lupaavia, ja metylaatio voisi siksi muodostaa vankan ennustavan merkkiaineen etenemisestä invasiiviseen vaurioon, ja se olisi siksi ratkaiseva tekijä invasiivisen hoidon ja seurannan välillä.

II. Viitemenettelyjen tietämys

Anaali-esi-syöpäleesioiden kehitys on kuvattu vähemmän kuin kohdunkaulan vaurioiden, jotka johtuvat seulontaohjelmista tähän mennessä.

Lähes 5000 PLHIV: n amerikkalainen ankkuritutkimus osoitti ensimmäistä kertaa korkealaatuisten vaurioiden hoidon vaikutuksen, ja hoidettujen käsivarren syövänopeuden väheneminen 57% (esiintyvyys 173 /100 000 pA vs. 402 /100 000 PA: ta Yksinkertainen valvontavarsi). Tämän tutkimuksen jälkeen suositukset esisuolen peräaukon vaurioiden seulonta oireettomissa riskipopulaatioissa alkavat esiintyä.

Tammikuussa 2023 Ranskan kansallinen koloproktologiayhdistys (SNFCP) julkaisi suosituksia peräaukon syövän seulonnasta oireettomille henkilöille kolmessa riskiryhmässä: yli 30-vuotiaat HIV-tartunnan saaneet MSM:t, naiset, joilla on ollut syöpää edeltävä vaurio tai syöpä. vulvassa ja naisilla, joille on tehty kiinteä elinsiirto yli 10 vuoden ajan. Nämä suositukset kohdistuvat populaatioihin, joiden peräaukon syövän ilmaantuvuus on yli 40 tapausta 100 000 vuodessa Cliffordin et al. tekemän meta-analyysin mukaan. Tässä yhteydessä peräaukon syövän seulonta perustuu primääriseen HPV16-seulontaan, erityisesti peräaukon itsenäytteenottoon ja, jos positiivinen, peräaukon sivelynäytteeseen sytologiaa varten ja tavanomaiseen proktologiseen tutkimukseen. Epänormaalin sytologian sattuessa potilaat lähetetään proktologian konsultaatioon korkearesoluutioisella anoskopialla (HRA).

Ranskassa on vähän proktologeja, jotka suorittavat AHR -tutkimuksia, ja neuvottelujen odotusajat ovat jo erittäin korkeat. Anaalin syövän seulonnan tärkein kompastuminen on AHR -tutkimusten ja proktologian neuvottelujen ylikuormituksen odotettu heikentyminen. Esimerkiksi äskettäinen metaanalyysi ilmoitti esiintyvyyden 27–35% HPV16-infektiosta HIV: n asuvalla MSM-alueella. Triaatiotyökalujen kehittäminen, joka mahdollistaa vain niiden potilaiden, joilla on eniten korkealaatuisen peräaukon dysplasian riskiä, ​​on siksi ratkaisevan tärkeä.

Tämän uuden tutkimuksen tavoitteena on validoida peräaukon levitysmetylaatiomarkkerien ennustava kyky seulomispotilaiden seulomiseksi, joilla riski etenee korkealaatuiseen dysplasiaan ja määritellä tässä näytteessä sopivat kynnysarvot, mukaan lukien potilaat, jotka kohdistavat uudet SNFCP-seulontasuositukset, ja siksi kanssa ja siten kanssa. Ei AIN3 -vaurioiden historiaa.

III. Hypoteesi

Tämä tutkimus perustuu hypoteesiin, jonka mukaan markkerien ASCL1: n ja ZNF582: n metylaatiotaso ennustavat oireettomien potilaiden riskiä, ​​joka kehittää korkealaatuisia anaalivaurioita ja siten peräaukon syöpää.