Gastheergenoommethylering: een screeningsinstrument bij de detectie van anale kanker (AMethysT)

I. Huidige staat van kennis over de pathologie

In 2020 werden wereldwijd 30.000 gevallen van plaveiselcelcarcinoom van de anus gemeld. Deze vormen van kanker treffen vrouwen in 2/3 van de gevallen. Ze zijn vrij zeldzaam in de algemene bevolking, met een voor leeftijd gestandaardiseerde incidentie van 0,35 per 100.000 persoonsjaren (p.a.) bij mannen en 0,57 bij vrouwen.

De populatie mannen die seks hebben met mannen (MSM) die met hiv leven, loopt een groter risico op anale kanker: onderzoeken uit 2012 rapporteerden een 80-voudige toename van het relatieve risico vergeleken met de niet-HIV-geïnfecteerde mannelijke populatie. Deze populatie wordt ook meer blootgesteld aan anale HPV-infecties, wat bijdraagt ​​aan de dysimmuniteit die gepaard gaat met HIV-infectie. Als gevolg hiervan was deze populatie al het onderwerp van specifieke aanbevelingen met betrekking tot screening op anale kanaalkanker op basis van cytologie. Een recente meta-analyse heeft het risico op anale kanker in verschillende populaties gestratificeerd. Het bevestigt het verhoogde risico op anale kanker bij MSM-populaties die leven met HIV (tot 100 per 100.000 jaar bij MSM die ouder zijn dan 45 jaar).

Het heeft ook andere groepen geïdentificeerd met risico op anale kanker. Een hogere incidentie van anale kanker bij vrouwen die al cervicale of vulvovaginale kanker hebben gehad, is duidelijk vastgesteld. Maar deze meta-analyse door Clifford et al. toont een andere stratificatie van het risico op anaal kanker volgens het type eerdere door HPV geïnduceerde kanker. Aldus is de incidentie van anale kanker het hoogst in het geval van een geschiedenis van vulvaire kanker, gelijk aan 50 per 100.000 PA, terwijl het bijna 10 per 100.000 PA is in het geval van een geschiedenis van vaginale of cervicale kankers. Een andere groep met risico op anale kanker bestaat uit immunosuppressieve mensen die niet besmet zijn met HIV, en in het bijzonder vaste transplantatie -ontvangers, met verschillende incidentiesnelheden van anale kanker, afhankelijk van het type transplantatie en bovenal sinds de transplantatie.

Over het algemeen zijn de incidentie van anale kanker, ongeacht geslacht, hoger in landen met een hoog inkomen. In 2018 werden 1.532 nieuwe gevallen van anale kanker gerapporteerd bij vrouwen in Frankrijk, overeenkomend met een incidentie van 2,4 per 100.000 vrouwjaar en 479 nieuwe gevallen bij mannen, overeenkomend met een incidentie van 0,8 per 100.000 man-jarige. Zoals in veel landen met een hoog inkomen, is een algemene toename van de incidentie van deze kanker waargenomen in Frankrijk, zowel bij vrouwen (+3,4% als+5,7% tussen 1990 en 2018 en tussen respectievelijk 2010 en 2018) en bij mannen (+(+(+ 1,5% en +3,3% tussen respectievelijk 1990 en 2018 en tussen 2010 en 2018). Trends per leeftijd voor anale kanker vertonen een toename van het aantal gevallen, voornamelijk bij vrouwen van 50 en 60 jaar.

Analyse van menselijke genoommethylering in anale watten is een veelbelovende biomarker voor risico op anaal kanker. Methylering is een epigenetisch fysiologisch fenomeen dat de expressie van bepaalde genen reguleert. Van de virale oncoproteïnen E6 en E7 van risicovolle oncogene HPV's (met name HPV16) is aangetoond dat ze activering of verhoogde expressie van de cellulaire enzymen induceren die verantwoordelijk zijn voor deze methyleringsfenomenen. Als algemene regel leidt hypermethylering van genpromotors tot hun inactivering. Repressie van genen die betrokken zijn bij de antivirale of anti-tumorrespons kan bijdragen aan immuunontsnapping, terwijl hypermethylering de repressie van tumorsuppressorgenen induceert, het kankerproces bevordert.

Met betrekking tot anale kanker hebben twee onderzoeken aangetoond dat de eerder ontwikkelde methyleringsmarkers voor de baarmoederhals niet discriminerend waren voor anale kanker. Vervolgens heeft cross-sectionele analyse van anale biopsieën in verschillende stadia (normale cytologie, laag- of hooggradige laesies, kanker) methyleringsmarkers onthuld die specifiek zijn voor anale carcinogenese in anale biopsieën (invasieve weefselbemonstering).

Deze markers zijn uiterst veelbelovend en methylering zou daarom een ​​robuuste voorspellende marker voor progressie naar een invasieve laesie kunnen vormen en zou daarom een ​​beslissende factor zijn in de beslissing van invasieve behandeling versus toezicht.

II. Stand van kennis over referentieprocedures

De evolutie van anale pre-kankerachtige laesies is minder goed beschreven dan die van cervicale laesies vanwege de afwezigheid van screeningprogramma's tot nu toe.

Voor het eerst heeft het Amerikaanse ANCHOR-onderzoek onder bijna 5.000 PLHIV-patiënten de impact aangetoond van de behandeling van hoogwaardige laesies, met een vermindering van 57% in het aantal gevallen van kanker in de behandelde arm (incidentie 173 per 100.000 jaar versus 402 per 100.000 jaar in de VS). de eenvoudige bewakingsarm). Na deze studie beginnen er aanbevelingen te verschijnen voor screening op precancereuze anale laesies bij asymptomatische risicopopulaties.

In januari 2023 heeft de Franse Nationale Vereniging voor Colo-Proctologie (SNFCP) aanbevelingen gedaan voor de screening van anale kanker bij asymptomatische personen in drie risicopopulaties: MSM die ouder zijn dan 30 jaar en ouder zijn dan 30 jaar, vrouwen met een voorgeschiedenis van precancereuze laesie of kanker van de vulva en vrouwen die al meer dan 10 jaar een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan. Deze aanbevelingen zijn gericht op populaties met een incidentie van anale kanker groter dan 40 per 100.000 jaar volgens de meta-analyse van Clifford et al. In deze context is de screening op anale kanker gebaseerd op primaire HPV16-screening, met name door anale zelfafname en, indien positief, een anale uitstrijkje voor cytologie en een standaard proctologisch onderzoek. Bij afwijkende cytologie worden patiënten doorverwezen voor een proctologisch consult met hoge resolutie anoscopie (HRA).

Er zijn in Frankrijk weinig proctologen die AHR-onderzoeken uitvoeren, en de wachttijden voor consultaties zijn al erg hoog. Het grootste struikelblok voor de introductie van screening op anale kanker is de verwachte verslechtering van de overbevolking van AHR-onderzoeken en proctologieconsultaties. Een recente meta-analyse rapporteerde bijvoorbeeld een prevalentie van 27% tot 35% van de HPV16-infectie in de anale regio van MSM die leven met HIV. De ontwikkeling van triage-instrumenten waarmee alleen die patiënten die het grootste risico lopen op hoogwaardige anale dysplasie kunnen worden verwezen voor dit onderzoek is daarom van cruciaal belang.

Het doel van deze nieuwe studie is om het voorspellende vermogen van anale uitstrijkjes-methylatiemarkers te valideren voor het screenen van patiënten die het risico lopen om door te ontwikkelen naar hooggradige dysplasie en om geschikte drempels in deze steekproef te definiëren, inclusief patiënten die het doelwit zijn van de nieuwe SNFCP-screeningsaanbevelingen en daarom met geen geschiedenis van AIN3-laesies.

Iii. Hypothese

Deze studie is gebaseerd op de hypothese dat het methyleringsniveau van de markers ASCL1 en ZNF582 voorspellend zal zijn voor het risico dat asymptomatische patiënten hoogwaardige anale laesies en dus anale kanker ontwikkelen.