Méthylation du génome de l'hôte: un outil de dépistage dans la détection du cancer anal (AMethysT)

I. État actuel des connaissances sur la pathologie

En 2020, 30 000 cas de carcinome épidermoïde de l’anus ont été signalés dans le monde. Ces cancers touchent les femmes dans 2/3 des cas. Ils sont assez rares dans la population générale, avec un taux d'incidence standardisé selon l'âge de 0,35 pour 100 000 années-personnes (an) chez les hommes et de 0,57 chez les femmes.

La population d'hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) vivant avec le VIH est plus à risque de cancer anal: les études en 2012 ont rapporté une augmentation de 80 fois du risque relatif par rapport à la population masculine non infectée par le VIH. Cette population est également plus exposée aux infections anales au VPH, ce qui ajoute à la dyssimnity associée à l'infection par le VIH. En conséquence, cette population a déjà fait l'objet de recommandations spécifiques concernant le dépistage du cancer du canal anal basé sur la cytologie. Une méta-analyse récente a stratifié le risque de cancer anal dans différentes populations. Il confirme l'excès de risque de cancer anal dans la population HSH vivant avec le VIH (jusqu'à 100 pour 100 000 PA dans le HSH vivant avec un VIH âgé de plus de 45 ans).

Elle a également identifié d'autres groupes à risque de cancer anal. Un taux d’incidence plus élevé de cancer anal chez les femmes ayant déjà eu un cancer du col de l’utérus ou vulvo-vaginal est clairement établi. Mais cette méta-analyse de Clifford et al. montre une stratification différente du risque de cancer anal selon le type de cancer antérieur induit par le VPH. Ainsi, le taux d'incidence du cancer anal est le plus élevé en cas d'antécédents de cancer de la vulve, égal à 50 pour 100 000 pa, alors qu'il est proche de 10 pour 100 000 pa en cas d'antécédents de cancers du vagin ou du col de l'utérus. Un autre groupe à risque de cancer anal est constitué des personnes immunodéprimées non infectées par le VIH, et en particulier des greffés solides, avec des taux d'incidence de cancer anal différents selon le type de greffe et surtout le temps écoulé depuis la greffe.

Dans l’ensemble, les taux d’incidence du cancer anal, quel que soit le sexe, sont plus élevés dans les pays à revenu élevé. En 2018, 1 532 nouveaux cas de cancer anal ont été déclarés chez la femme en France, correspondant à un taux d'incidence de 2,4 pour 100 000 années-femme, et 479 nouveaux cas chez l'homme, correspondant à un taux d'incidence de 0,8 pour 100 000 années-homme. Comme dans de nombreux pays à revenus élevés, une augmentation globale de l'incidence de ce cancer a été observée en France, tant chez les femmes (+3,4 % et +5,7 % entre 1990 et 2018 et entre 2010 et 2018 respectivement) que chez les hommes (+ respectivement 1,5% et +3,3% entre 1990 et 2018 et entre 2010 et 2018). Les tendances par âge pour le cancer anal montrent une augmentation du nombre de cas, principalement chez les femmes âgées de 50 et 60 ans.

L’analyse de la méthylation du génome humain dans les écouvillons anaux est un biomarqueur prometteur du risque de cancer anal. La méthylation est un phénomène physiologique épigénétique qui régule l'expression de certains gènes. Il a été démontré que les oncoprotéines virales E6 et E7 des HPV oncogènes à haut risque (notamment HPV16) induisent une activation ou une expression accrue des enzymes cellulaires responsables de ces phénomènes de méthylation. En règle générale, l’hyperméthylation des promoteurs de gènes conduit à leur inactivation. La répression des gènes impliqués dans la réponse antivirale ou antitumorale peut contribuer à l'échappement immunitaire, tandis que l'hyperméthylation induisant la répression des gènes suppresseurs de tumeurs favorise le processus cancéreux.

Concernant le cancer anal, deux études ont démontré que les marqueurs de méthylation précédemment développés pour le col de l'utérus n'étaient pas discriminatoires pour le cancer anal. Par la suite, l'analyse transversale de biopsies anales à différents stades (cytologie normale, lésions de bas ou de haut grade, cancer) a révélé des marqueurs de méthylation spécifiques de la carcinogenèse anale dans les biopsies anales (prélèvement tissulaire invasif).

Ces marqueurs sont extrêmement prometteurs et la méthylation pourrait donc constituer un marqueur prédictif robuste de la progression vers une lésion invasive, et serait donc un facteur décisif dans la décision d'un traitement invasif par rapport à la surveillance.

II. Etat des connaissances sur les procédures de référence

L'évolution des lésions précancéreuses anales est moins bien décrite que celle des lésions cervicales en raison de l'absence de programmes de dépistage à ce jour.

Pour la première fois, l'étude américaine ANCHOR portant sur près de 5 000 PVVIH a démontré l'impact du traitement des lésions de haut grade, avec une réduction de 57 % du taux de cancer dans le bras traité (incidence 173 pour 100 000 pa vs 402 pour 100 000 pa en le simple bras de surveillance). Suite à cette étude, des recommandations pour le dépistage des lésions anales précancéreuses dans les populations asymptomatiques à risque commencent à émerger.

En janvier 2023, la Société nationale française de collo-proctologie (SNFCP) a publié des recommandations pour le dépistage du cancer anal des individus asymptomatiques dans trois populations à risque: HSH vivant avec un VIH âgé de plus de 30 ans, des femmes ayant des antécédents de lésion ou de cancer précancéreux ou de cancer de la vulve et des femmes qui ont reçu une greffe d'organe solide depuis plus de 10 ans. Ces recommandations ciblent les populations avec une incidence de cancer anal supérieur à 40 pour 100 000 PA selon la méta-analyse de Clifford et al. Dans ce contexte, le dépistage du cancer anal est basé sur le dépistage primaire du HPV16, en particulier par auto-échantillonnage anal et, si positif, un frottis anal pour la cytologie et un examen de proctologie standard. En cas de cytologie anormale, les patients seront référés pour une consultation de proctologie avec une anoscopie à haute résolution (HRA).

Il y a peu de proctologues en France qui effectuent des examens AHR, et les délais d'attente pour les consultations sont déjà très élevés. La principale pierre d'achoppement à l'introduction du dépistage du cancer anal est l'aggravation prévue du surpeuplement des examens AHR et des consultations de proctologie. Par exemple, une méta-analyse récente a signalé une prévalence de 27% à 35% de l'infection à HPV16 dans la région anale de HSH vivant avec le VIH. Le développement d'outils de triage permettant uniquement aux patients les plus à risque de dysplasie anale de haut grade d'être référés pour cet examen est donc crucial.

Le but de cette nouvelle étude est de valider la capacité prédictive des marqueurs de méthylation du frottis anal pour dépister les patients à risque d'évolution vers une dysplasie de haut grade et de définir des seuils appropriés dans cet échantillon, y compris les patients ciblés par les nouvelles recommandations de dépistage du SNFCP et donc avec aucun antécédent de lésions AIN3.

III. Hypothèse

Cette étude repose sur l'hypothèse que le niveau de méthylation des marqueurs ASCL1 et ZNF582 sera prédictif du risque de patients asymptomatiques développant des lésions anales de haut grade et donc un cancer anal.