Gazdaszervezet genom metilezése: szűrőeszköz az anális rák kimutatásában (AMethysT)

I. A patológiával kapcsolatos tudás jelenlegi állapota

2020-ban világszerte 30 000 végbélnyílás laphámsejtes karcinóma esetét jelentettek. Ezek a rákos megbetegedések az esetek 2/3-ában a nőket érintik. Meglehetősen ritkák az általános populációban, az életkor szerint standardizált előfordulási arányuk 0,35/100 000 személyév (p.a.) férfiaknál és 0,57 nőknél.

A HIV-vel élő férfiakkal (MSM) szexuális férfiak népessége nagyobb az anális rák kockázatának: a 2012-es tanulmányok a relatív kockázat 80-szoros növekedését jelentették, mint a nem HIV-fertőzött férfi populáció. Ez a populáció inkább az anális HPV -fertőzéseknek is van kitéve, ami növeli a HIV -fertőzéshez kapcsolódó diszimunitást. Ennek eredményeként ez a populáció már a citológián alapuló anális csatornarák szűrésére vonatkozó konkrét ajánlások tárgyát képezte. A közelmúltbeli metaanalízis rétegezte az anális rák kockázatát a különböző populációkban. Megerősíti az anális rák túlzott kockázatát az MSM populációban, amely a HIV -vel él (akár 100 000 pa / 100 000 PA -ban az MSM -ben, 45 évesnél idősebb HIV -vel él).

Meghatározta az anális rák kockázatának kitett más csoportokat is. Az anális rák magasabb előfordulási aránya olyan nőkben, akiknek már méhnyak vagy vulvovaginális rákban szenvedtek. De Clifford et al. Az anális rák kockázatának eltérő rétegződését mutatja a korábbi HPV-indukált rák típusának megfelelően. Így az anális rák előfordulási aránya a legmagasabb a vulvárrák kórtörténetében, amely 50 000 PA -nál 50, míg a hüvelyi vagy méhnyakrákok esetében közel 10 /100 000 PA. Egy másik, az anális rák kockázatának kitett csoportja olyan immunszuppresszált emberekből áll, akiket nem fertőzöttek a HIV -vel, és különösen a szilárd transzplantációs recipiensek, az anális rák eltérő előfordulási arányával, a transzplantáció típusától függően, és a transzplantáció óta minden idő alatt.

Összességében az anális rák előfordulási aránya, a nemtől függetlenül, magasabb a magas jövedelmű országokban. 2018-ban 1532 új anális rákos esetről számoltak be a francia nőkben, ami 2,4 / 100 000 nőév előfordulási arányának és 479 új esetnek felel meg a férfiakban, ami 0,8 / 100 000 emberév előfordulási arányának felel meg. Mint sok magas jövedelmű országban, Franciaországban, mind a nőkben, mind a nőkben, mind a nőkben (+3,4%, mind+5,7% 1990 és 2018 között, valamint 2010 és 2018 között), mind a férfiakban (+3,4% és+5,7%) megfigyelték (+ 1,5% és +3,3% 1990 és 2018 között, valamint 2010 és 2018 között). Az anális rák életkor szerinti tendenciái az esetek számának növekedését mutatják, elsősorban az 50 és 60 éves nőknél.

A humán genom metilációjának elemzése anális tamponokban az anális rák kockázatának ígéretes biomarkere. A metiláció egy epigenetikai élettani jelenség, amely bizonyos gének expresszióját szabályozza. Kimutatták, hogy a magas kockázatú onkogén HPV-k (különösen a HPV16) E6 és E7 vírus onkoproteinje aktiválja vagy fokozza az ezekért a metilációs jelenségekért felelős sejtenzimek expresszióját. Általános szabály, hogy a génpromoterek hipermetilációja inaktiválásához vezet. A vírus- vagy daganatellenes válaszban részt vevő gének elnyomása hozzájárulhat az immunrendszer kiszökéséhez, míg a tumorszuppresszor gének elnyomását kiváltó hipermetiláció kedvez a rákos folyamatnak.

Az anális rákkal kapcsolatban két tanulmány kimutatta, hogy a méhnyakra korábban kifejlesztett metilációs markerek nem voltak megkülönböztetőek az anális rákkal szemben. Ezt követően a különböző stádiumú anális biopsziák keresztmetszeti elemzése (normál citológia, alacsony vagy magas fokú elváltozások, rák) az anális karcinogenezisre specifikus metilációs markereket tárt fel anális biopsziákban (invazív szövetmintavétel).

Ezek a markerek rendkívül ígéretesek, ezért a metiláció robusztus prediktív markere lehet az invazív lézióvá való progresszióhoz, és ezért döntő tényező lenne az invazív kezelés és a felügyelet közötti döntésben.

Ii. A tudás állapota a referencia -eljárásokról

Az anális rák előtti elváltozások evolúciója kevésbé van leírva, mint a nyaki elváltozásoké, mivel eddig nem készültek szűrőprogramok.

A közel 5000 PLHIV-t vizsgáló amerikai ANCHOR-tanulmány most először mutatta be a magas fokú elváltozások kezelésének hatását, 57%-kal csökkentve a rákos megbetegedések arányát a kezelt karban (173/100 000/év vs. 402/100 000/év). az egyszerű megfigyelő kar). Ezt a vizsgálatot követően kezdenek megjelenni ajánlások a rákmegelőző anális elváltozások szűrésére a tünetmentes, veszélyeztetett populációkban.

2023 januárjában a Colo-Proctology (SNFCP) Francia Nemzeti Társaság (SNFCP) ajánlásokat adott ki a tünetmentes egyének anális rákos szűrésére három veszélyeztetett populációban: Az MSM 30 évesnél idősebb HIV-vel él, és a nőknél korábban nem járó sérüléssel vagy rákkal kórtörténetében él. a vulva és a nők közül, akik több mint 10 éve kaptak szilárd szervátültetést. Ezek az ajánlások a populációkat célozzák meg, az anális rák előfordulási gyakoriságával 100 000 PA-nál nagyobb, Clifford et al. Metaanalízise szerint. Ebben az összefüggésben az anális rák szűrése az elsődleges HPV16 szűrésen alapul, különösen az anális önmintavételen, és ha pozitív, a citológia anális kenete és egy standard proktológiai vizsgálat. Rendellenes citológia esetén a betegeket a nagy felbontású anoszkópiával (HRA) folytatott proktológiai konzultációra irányítják.

Kevés proktológus van Franciaországban, akik AHR vizsgákat végeznek, és a konzultációk várakozási ideje már nagyon magas. Az anális rák szűrés bevezetésének legfontosabb botja az AHR vizsgálatok és a proctológiai konzultációk túlzsúfoltságának várható romlása. Például egy nemrégiben a metaanalízis a HPV16 fertőzés 27–35% -át jelentette az MSM anális régiójában, amely a HIV-vel él. Ezért döntő fontosságú az a triage eszköz fejlesztése, amely csak azokat a betegeket, akiknek a leginkább a magas fokú anális diszplázia kockázatának van kitéve, hogy ehhez a vizsgára utalhassanak.

Ennek az új tanulmánynak az a célja, hogy validálja az anális kenet metilációs markereinek prediktív képességét olyan betegek szűrésére, akiknél fennáll a magas fokú diszplázia kialakulásának kockázata, és megfelelő küszöbértékek meghatározása ebben a mintában, beleértve azokat a betegeket is, akiket az új SNFCP szűrési ajánlások céloznak, és ezért nincs anamnézisében AIN3 elváltozás.

III. Hipotézis

Ez a tanulmány azon a hipotézisen alapul, miszerint az ASCL1 és a ZNF582 markerek metilezésének szintje előrejelzi a magas fokú anális léziók és ezért anális rákot kialakuló tünetmentes betegek kockázatát.