Metilación del genoma del huésped: una herramienta de detección en detección de cáncer anal (AMethysT)

I. Estado actual del conocimiento sobre la patología

En 2020, se notificaron 30.000 casos de carcinoma de células escamosas de ano en todo el mundo. Estos cánceres afectan a las mujeres en 2/3 de los casos. Son bastante raros en la población general, con una tasa de incidencia estandarizada por edad de 0,35 por 100.000 personas-año (p.a.) en hombres y 0,57 en mujeres.

La población de hombres que tienen sexo con hombres (MSM) que viven con VIH tienen un mayor riesgo de cáncer anal: los estudios en 2012 informaron un aumento de 80 veces en el riesgo relativo en comparación con la población masculina no infectada por el VIH. Esta población también está más expuesta a las infecciones anal del VPH, lo que se suma a la disimunidad asociada con la infección por VIH. Como resultado, esta población ya era objeto de recomendaciones específicas sobre la detección del cáncer de canal anal basado en la citología. Un metaanálisis reciente ha estratificado el riesgo de cáncer anal en diferentes poblaciones. Confirma el exceso de riesgo de cáncer anal en la población de MSM que vive con VIH (hasta 100 por 100,000 pa en MSM que viven con VIH envejecidos de más de 45).

También ha identificado a otros grupos en riesgo de cáncer anal. Se establece claramente una mayor tasa de incidencia de cáncer anal en mujeres que ya han tenido cáncer cervical o vulvovaginal. Pero este metaanálisis de Clifford et al. muestra una estratificación diferente del riesgo de cáncer anal de acuerdo con el tipo de cáncer anterior inducido por VPH. Por lo tanto, la tasa de incidencia del cáncer anal es más alta en el caso de un historial de cáncer vulvar, igual a 50 por 100,000 pa, mientras que está cerca de 10 por 100,000 pa en el caso de antecedentes de cánceres vaginales o cervicales. Otro grupo en riesgo de cáncer anal está compuesto por personas inmunosupresadas no infectadas con el VIH, y en particular receptores de trasplante sólido, con diferentes tasas de incidencia de cáncer anal dependiendo del tipo de trasplante y sobre todo el tiempo desde el trasplante.

En general, las tasas de incidencia de cáncer anal, independientemente del sexo, son más altas en los países de altos ingresos. En 2018, se informaron 1,532 nuevos casos de cáncer anal en mujeres en Francia, correspondiente a una tasa de incidencia de 2.4 por cada 100,000 mujeres y 479 casos nuevos en hombres, correspondientes a una tasa de incidencia de 0.8 por cada 100,000 años man-año. Como en muchos países de altos ingresos, se ha observado un aumento general en la incidencia de este cáncer en Francia, tanto en mujeres (+3.4% y+5.7% entre 1990 y 2018 y entre 2010 y 2018 respectivamente) como en hombres (+ 1.5% y +3.3% entre 1990 y 2018 y entre 2010 y 2018 respectivamente). Las tendencias por edad para el cáncer anal muestran un aumento en el número de casos, principalmente en mujeres de 50 y 60 años.

El análisis de la metilación del genoma humano en hisopos anales es un biomarcador prometedor para el riesgo de cáncer anal. La metilación es un fenómeno fisiológico epigenético que regula la expresión de ciertos genes. Se ha demostrado que las oncoproteínas virales E6 y E7 de los VPH oncogénicos de alto riesgo (en particular el VPH16) inducen la activación o el aumento de la expresión de las enzimas celulares responsables de estos fenómenos de metilación. Como regla general, la hipermetilación de los promotores de genes conduce a su inactivación. La represión de genes implicados en la respuesta antiviral o antitumoral puede contribuir al escape inmunológico, mientras que la hipermetilación que induce la represión de genes supresores de tumores favorece el proceso canceroso.

Con respecto al cáncer de ano, dos estudios demostraron que los marcadores de metilación desarrollados previamente para el cuello uterino no discriminaban el cáncer de ano. Posteriormente, el análisis transversal de biopsias anales en diferentes etapas (citología normal, lesiones de bajo o alto grado, cáncer) ha revelado marcadores de metilación específicos de la carcinogénesis anal en biopsias anales (muestreo de tejido invasivo).

Estos marcadores son extremadamente prometedores y, por lo tanto, la metilación podría constituir un marcador predictivo sólido de progresión a una lesión invasiva y, por lo tanto, sería un factor decisivo en la decisión de tratamiento invasivo versus vigilancia.

II. Estado del conocimiento sobre procedimientos de referencia

La evolución de las lesiones pre-cancerosas anal está menos descrita que la de las lesiones cervicales debido a la ausencia de programas de detección hasta la fecha.

Por primera vez, el estudio americano ANCHOR de casi 5.000 personas que viven con el VIH demostró el impacto del tratamiento de las lesiones de alto grado, con una reducción del 57% en la tasa de cáncer en el brazo tratado (incidencia 173 por 100.000 pa vs 402 por 100.000 pa en el simple brazo de vigilancia). Después de este estudio, están comenzando a surgir recomendaciones para la detección de lesiones anales precancerosas en poblaciones asintomáticas en riesgo.

En enero de 2023, la Sociedad Nacional Francesa de Coloproctología (SNFCP) emitió recomendaciones para el cribado del cáncer anal en personas asintomáticas en tres poblaciones de riesgo: HSH que viven con el VIH mayores de 30 años, mujeres con antecedentes de lesión precancerosa o cáncer. de la vulva y mujeres que han recibido un trasplante de órgano sólido durante más de 10 años. Estas recomendaciones se dirigen a poblaciones con una incidencia de cáncer anal superior a 40 por 100.000 pa según el metaanálisis de Clifford et al. En este contexto, el cribado del cáncer de ano se basa en el cribado primario del VPH16, en particular mediante una automuestreo anal y, si es positivo, un frotis anal para citología y un examen de proctología estándar. En caso de citología anormal, los pacientes serán remitidos a una consulta de proctología con anoscopia de alta resolución (HRA).

Hay pocos proctólogos en Francia que realizan exámenes AHR, y los tiempos de espera para consultas ya son muy altos. El principal obstáculo para la introducción de la detección del cáncer anal es el empeoramiento anticipado del hacinamiento de los exámenes AHR y las consultas de proctología. Por ejemplo, un metaanálisis reciente informó una prevalencia del 27% al 35% de la infección por HPV16 en la región anal de MSM que vive con VIH. Por lo tanto, es crucial el desarrollo de herramientas de clasificación que permitan solo aquellos pacientes con mayor riesgo de displasia anal de alto grado para este examen.

El objetivo de este nuevo estudio es validar la capacidad predictiva de los marcadores de metilación de frotamiento anal para evaluar a los pacientes con riesgo de progresar a displasia de alto grado y definir los umbrales apropiados en esta muestra, incluidos los pacientes dirigidos por las nuevas recomendaciones de detección de SNFCP y, por lo tanto, con con, por lo tanto. Sin historia de lesiones Ain3.

Iii. Hipótesis

Este estudio se basa en la hipótesis de que el nivel de metilación de los marcadores ASCL1 y ZNF582 será predictivo del riesgo de que pacientes asintomáticos desarrollen lesiones anales de alto grado y, por tanto, cáncer anal.