CMTで選択された結果測定を伴う縦方向のバイオマーカー (CMT-BIO-Extend)

これまで、CMT患者の疾患の重症度を決定するために、身体的および電気生理学的検査のみが使用されてきました。 CMT神経障害スコア（CMTNS）は、感覚症状と運動症状を考慮する有効で信頼性の高い9点複合スケールです（Shy etal。2005）。 しかし、重症度または進行マーカーとしての機能は、長年にわたって劣化が遅いため、議論の余地があります（Wang etal。2017）。 疾患の重症度と進行のための代理バイオマーカーは、臨床研究における治療効果を監視するための強力なツールとして役立ちます。 現在、CMT1Aの実用的なバイオマーカーは利用できません。 非侵襲的MRI研究では、臨床障害と相関する下肢の筋肉および筋肉内脂肪蓄積の変化を示しました（Gaeta etal。2012）。 この方法は、臨床試験の代理結果尺度として有望な結果を示していますが、技術的には要求が厳しく、これまでのところ、CMT患者の小さなグループおよび他のさまざまな神経筋障害のあるグループでのみテストされています。

体液または組織サンプルの分子分析は、CMT1Aの疾患の重症度のための臨床的に実用的な代理バイオマーカーを開発するための有望な戦略です。 私たちの研究グループによる予備研究では、CMTラットの遺伝子発現分析は、CMT1A患者の皮膚生検と相関していました。 この分析では、疾患の重症度と相関するいくつかの個別の遺伝子（STT2、CTSA、PPARG、CDA、ENPP1、およびNRG1）を特定しました（Fledrich etal。2017）。 皮膚と坐骨神経の遺伝子発現分析を使用した追加の実験（N. Ischiadicus）は、軽度に影響を受けたCMTラットの区別を有効にしました（Fledrich etal。2012）。

疾患の発現の変動性が高いため、疾患の症状の大部分がエピジェネティックレベルで発生すると仮定しました。 これに基づいて、私たちの最初のアプローチは、異なるメチル化DNA領域とCMTラットの転写変化の間の有意な重複を明らかにしました。 この発見は、DNAメチル化の変化が遺伝子発現の変化、したがってCMT1Aの病因に寄与する可能性があることを示唆しています。 特に、2つのクラスターには、細胞周期の調節に関連する遺伝子で濃縮された高度に上方制御された転写産物が含まれていました。 細胞周期の調節は、CMT1Aを引き起こす遺伝子であるPMP22/GAS315にリンクされています。 転写因子の分析では、ヒストンH3のメチ​​ル化を介したシュワン細胞の転写抑制に不可欠なメチラーゼである、既知の下流エフェクターEZH2とともに、E2Fファミリーからの重要な細胞周期調節因子の有意な関与が示されました。

これに基づいて、2016年から2019年までに合計150人の患者の募集が行われ、表現型の変動、疾患の重症度、および臨床スコア（NCT03386266）について3回の訪問で評価されました。 この翻訳研究では、PMP22遺伝子と患者材料を過剰発現するラットが使用されました。 それぞれ軽度および重度の疾患の発現を伴う4つまたは5つの動物から、それぞれ選択されました。 CMTNSV2が疾患スコアとして使用されたCMT-NETネットワークを介して患者が募集されました。 RNASEQ分析により、CMT1A患者とラットモデルの両方に重なり合ったいくつかの候補遺伝子が特定され、疾患の重症度の潜在的なマーカーが示されました。

これらの予備データは、CMT1A動物モデルとヒト患者の両方からのエピジェネティックおよびその他のOMICSデータが、前方および後方方向の両方での双方向の有益な翻訳に使用できるという証拠を提供します。 これらの双方向データに基づいて、RNAシーケンスはCMT-NETの患者の血液から行われ、そこでは初期の潜在的なバイオマーカー、疾患修飾子、および代理マーカーが特定されました（Linhoff et al。、Publication in Prepare）。 RT-PCRデータは、患者の臨床発達に関する予測ステートメントに関する洞察を時間の経過とともに提供します。

これらの調査結果に基づいて、CMT-NETへの最新の倫理適用に続いて、4回目の訪問で特定されたバイオマーカーをさらに調査し、皮膚生検での存在を確認する予定です。 特に、自律神経機能障害や震えなど、新たに観察された症状に関連するマーカーに焦点が当てられています。 この拡張されたアプローチは、病気の診断と監視を改善し、より正確で個別化された治療アプローチを可能にすることを目的としています。

このプロジェクトの目的は、CMT1A疾患の自然な進行をよりよく理解し、疾患の経過に影響を与える可能性のある潜在的な危険因子を特定することです。 CMTのサブタイプであるCMT1Aは、最も一般的な遺伝性末梢神経障害です。 そのゆっくりと進行性疾患のコースは、遺伝的均一性にもかかわらず、個々の表現型の高い変動性を示しています。 このプロジェクトの主な目標は、重症度レベルを含む表現型発現の潜在的な決定要因を分析し、疾患のダイナミクスの指標として5年間にわたる症状の変動性を記録することです。

CMTはまれで不治の病ですが、現在は新しい薬物療法が開発されています。 臨床試験での有効性を実証することは、進行が遅く、敏感な結果測定の欠如のために困難です。 このサブプロジェクトの主な目標は、有効性の評価を改善するために、少なくとも5年間の観察期間にわたってCMT患者の血液および皮膚における特定されたバイオマーカー（DNA/エピジェネティクスおよびRNA/RT-PCR）と選択された敏感な結果測定を検証することです。将来の臨床療法試験では、CMT患者の疾患進行の診断モニタリングを含む。 約25人の健康なボランティアもコントロールとして含まれます。 ボランティアの場合、短い病歴が記録され、バイオマーカーを検証するために血液と皮膚のサンプルが収集されます。

このサブプロジェクトの目標は、無制限の科学的および医学的研究目的で、たとえばドイツのCMT-NETネットワーク内の研究プロジェクトのために、さまざまなサブタイプのCMT患者から組織サンプル（皮膚、血液、培養線維芽細胞）を収集することです。 科学パートナーは、サンプルとデータへの無料アクセスを受け取ります。 研究目的以外の商業利用は意図されていません。 CMT組織コレクションの助けを借りて、CMT-NETパートナーは、患者材料の形態学的および分子的生物学的分析を実施し、線維芽細胞培養を利用することができます。 遺伝子型 - 表現型研究も実施できます。 これまで、臨床的によく特徴付けられたCMT1A患者からの100を超える標準化された皮膚生検のコレクションがすでに存在しています。 このコレクションは、ドイツの遺伝性神経障害患者からの組織サンプルの唯一の組織リポジトリです。

このプロジェクトの目的は、CMT1A疾患の自然な進行をよりよく理解し、疾患の経過に影響を与える可能性のある潜在的な危険因子を特定することです。 CMTのサブタイプであるCMT1Aは、最も一般的な遺伝性末梢神経障害です。 そのゆっくりと進行性疾患のコースは、遺伝的均一性にもかかわらず、個々の表現型の高い変動性を示しています。 このプロジェクトの主な目標は、重症度レベルを含む表現型発現の潜在的な決定要因を分析し、疾患のダイナミクスの指標として5年間にわたる症状の変動性を記録することです。

CMTはまれで不治の病ですが、現在は新しい薬物療法が開発されています。 臨床試験での有効性を実証することは、進行が遅く、敏感な結果測定の欠如のために困難です。 このサブプロジェクトの主な目標は、有効性の評価を改善するために、少なくとも5年間の観察期間にわたってCMT患者の血液および皮膚における特定されたバイオマーカー（DNA/エピジェネティクスおよびRNA/RT-PCR）と選択された敏感な結果測定を検証することです。将来の臨床療法試験では、CMT患者の疾患進行の診断モニタリングを含む。 約25人の健康なボランティアもコントロールとして含まれます。 ボランティアの場合、短い病歴が記録され、バイオマーカーを検証するために血液と皮膚のサンプルが収集されます。

このサブプロジェクトの目標は、無制限の科学的および医学的研究目的で、たとえばドイツのCMT-NETネットワーク内の研究プロジェクトのために、さまざまなサブタイプのCMT患者から組織サンプル（皮膚、血液、培養線維芽細胞）を収集することです。 科学パートナーは、サンプルとデータへの無料アクセスを受け取ります。 研究目的以外の商業利用は意図されていません。 CMT組織コレクションの助けを借りて、CMT-NETパートナーは、患者材料の形態学的および分子的生物学的分析を実施し、線維芽細胞培養を利用することができます。 遺伝子型 - 表現型研究も実施できます。 これまで、臨床的によく特徴付けられたCMT1A患者からの100を超える標準化された皮膚生検のコレクションがすでに存在しています。 このコレクションは、ドイツの遺伝性神経障害患者からの組織サンプルの唯一の組織リポジトリです。

このプロジェクトの目的は、CMT1A疾患の自然な進行をよりよく理解し、疾患の経過に影響を与える可能性のある潜在的な危険因子を特定することです。 CMTのサブタイプであるCMT1Aは、最も一般的な遺伝性末梢神経障害です。 そのゆっくりと進行性疾患のコースは、遺伝的均一性にもかかわらず、個々の表現型の高い変動性を示しています。 このプロジェクトの主な目標は、重症度レベルを含む表現型発現の潜在的な決定要因を分析し、疾患のダイナミクスの指標として5年間にわたる症状の変動性を記録することです。

CMTはまれで不治の病ですが、現在は新しい薬物療法が開発されています。 臨床試験での有効性を実証することは、進行が遅く、敏感な結果測定の欠如のために困難です。 このサブプロジェクトの主な目標は、有効性の評価を改善するために、少なくとも5年間の観察期間にわたってCMT患者の血液および皮膚における特定されたバイオマーカー（DNA/エピジェネティクスおよびRNA/RT-PCR）と選択された敏感な結果測定を検証することです。将来の臨床療法試験では、CMT患者の疾患進行の診断モニタリングを含む。 約25人の健康なボランティアもコントロールとして含まれます。 ボランティアの場合、短い病歴が記録され、バイオマーカーを検証するために血液と皮膚のサンプルが収集されます。