Biomarqueurs longitudinaux avec des mesures de résultats sélectionnées en CMT (CMT-BIO-Extend)

Jusqu'à présent, seuls les examens physiques et électrophysiologiques ont été utilisés pour déterminer la gravité de la maladie chez les patients atteints de CMT. Le score de neuropathie CMT (CMTN) est une échelle composite valide et fiable de neuf points qui considère les symptômes sensoriels et moteurs (Shy et al. 2005). Cependant, sa fonction en tant que marqueur de gravité ou de progression est controversée en raison de la lente détérioration au fil des ans (Wang et al. 2017). Les biomarqueurs de substitution pour la gravité et la progression de la maladie serviraient d'outils puissants pour surveiller les effets thérapeutiques dans les études cliniques. Actuellement, aucun biomarqueur pratique pour CMT1A n'est disponible. Une étude IRM non invasive a montré des changements dans l'accumulation de graisses musculaires et intramusculaires dans les membres inférieurs qui étaient en corrélation avec les troubles cliniques (Gaeta et al. 2012). Cette méthode montre des résultats prometteurs en tant que mesure des résultats de substitution pour les essais cliniques, mais il est techniquement exigeant et n'a jusqu'à présent été testé que dans un petit groupe de patients CMT et ceux qui ont divers autres troubles neuromusculaires.

L'analyse moléculaire des fluides corporels ou des échantillons de tissus est une stratégie prometteuse pour développer des biomarqueurs de substitution cliniquement pratiques pour la gravité de la maladie dans CMT1A. Dans les travaux préliminaires de notre groupe de recherche, les analyses d'expression génique des rats CMT ont été corrélées avec les biopsies cutanées chez les patients CMT1A. Cette analyse a identifié plusieurs gènes individuels (STT2, CTSA, PPARG, CDA, ENPP1 et NRG1) qui étaient en corrélation avec la gravité de la maladie (Fledrich et al. 2017). Des expériences supplémentaires utilisant des analyses d'expression génique de la peau et du nerf sciatique (N. Ischiadicus) a permis une distinction entre les rats CMT légèrement et gravement affectés (Fledrich et al. 2012).

En raison de la forte variabilité de l'expression de la maladie, nous avons postulé qu'une grande partie de la manifestation de la maladie se produit au niveau épigénétique. En s'appuyant sur cela, notre approche initiale a révélé un chevauchement significatif entre les régions d'ADN différentiellement méthylées et les changements transcriptionnels chez les rats CMT. Cette découverte a suggéré que les changements dans la méthylation de l'ADN pourraient contribuer à une altération de l'expression des gènes et donc à la pathogenèse de CMT1A. Notamment, deux grappes contenaient des transcrits hautement régulés enrichis en gènes associés à la régulation du cycle cellulaire. La régulation du cycle cellulaire est liée à PMP22 / GAS315, le gène qui provoque CMT1A. L'analyse des facteurs de transcription a indiqué une implication significative du régulateur du cycle cellulaire important de la famille E2F, ainsi que son effecteur en aval connu EZH2, une méthylase essentielle à la répression transcriptionnelle dans les cellules de Schwann par méthylation de l'histone H3.

Sur cette base, un recrutement de 150 patients au total a eu lieu de 2016 à 2019, qui ont été évalués sur trois visites pour la variabilité phénotypique, la gravité de la maladie et les scores cliniques (NCT03386266). Dans cette étude de translation, des rats surexprimant le gène PMP22 et le matériel du patient ont été utilisés. À partir de 150 animaux, 4 ou 5 avec des expressions de maladie légères et graves, respectivement, ont été sélectionnées. Les patients ont été recrutés via le réseau CMT-NET, où le CMTNSV2 a été utilisé comme score de maladie. Les analyses RNASEQ ont identifié plusieurs gènes candidats qui se chevauchaient à la fois chez les patients CMT1A et les modèles de rat, indiquant des marqueurs potentiels de gravité de la maladie.

Ces données préliminaires fournissent des preuves que les données épigénétiques et autres omiques des modèles animaux CMT1A et des patients humains peuvent être utilisés pour la traduction bidirectionnelle et informative dans les directions avant et arrière. Sur la base de ces données bidirectionnelles, le séquençage de l'ARN a été effectué à partir du sang des patients dans le NET CMT, où les biomarqueurs potentiels initiaux, les modificateurs de la maladie et les marqueurs de substitution ont été identifiés (Linhoff et al., Publication en préparation). Les données RT-PCR fournissent un aperçu des déclarations prédictives du développement clinique des patients au fil du temps.

Sur la base de ces résultats, nous prévoyons d'étudier plus avant les biomarqueurs identifiés lors d'une 4e visite, à la suite de notre dernière application d'éthique à CMT-NET, et de confirmer leur présence dans les biopsies cutanées. L'accent est particulièrement mis sur les marqueurs associés aux symptômes nouvellement observés, tels que la dysfonction autonome et les tremblements. Cette approche élargie vise à améliorer le diagnostic et la surveillance de la maladie, permettant des approches thérapeutiques plus précises et individualisées.

Le but de ce projet est de mieux comprendre la progression naturelle de la maladie de CMT1A et d'identifier les facteurs de risque potentiels qui peuvent influencer le cours de la maladie. CMT1A, un sous-type de CMT, est la neuropathie périphérique héréditaire la plus courante. Son cours de maladie lent et progressif montre une grande variabilité des phénotypes individuels malgré l'homogénéité génétique. L'objectif principal du projet est d'analyser les déterminants potentiels de l'expression phénotypique, y compris les niveaux de gravité, et de documenter la variabilité des symptômes sur une période totale de cinq ans comme indicateur de la dynamique des maladies.

Le CMT est une maladie rare et incurable, bien que de nouvelles pharmacothérapies soient actuellement en cours d'élaboration. Il est difficile de démontrer l'efficacité dans les essais cliniques en raison de la progression lente et du manque de mesures de résultats sensibles. L'objectif principal de ce sous-projet est de valider les biomarqueurs identifiés (ADN / épigénétique et ARN / RT-PCR) et sélectionné des mesures de résultats sensibles dans le sang et la peau des patients atteints de CMT sur une période d'observation d'au moins 5 ans pour améliorer l'évaluation de l'efficacité Dans les futurs essais de thérapie clinique, y compris la surveillance diagnostique de la progression de la maladie chez les patients CMT. Environ 25 volontaires sains seront également inclus comme témoins. Pour les bénévoles, des antécédents médicaux de brefs seront enregistrés et des échantillons de sang et de peau seront prélevés pour valider les biomarqueurs.

Le but de ce sous-projet est de prélever des échantillons de tissus (peau, sang et fibroblastes cultivés) de patients atteints de CMT avec divers sous-types à des fins de recherche scientifique et médicale sans restriction, par exemple, pour des projets de recherche au sein du réseau allemand CMT-NET. Scientific Partners recevra un accès gratuit aux échantillons et aux données. L'utilisation commerciale en dehors des objectifs de recherche n'est pas destinée. Avec l'aide de la collection de tissus CMT, les partenaires CMT-NET peuvent effectuer des analyses biologiques morphologiques et moléculaires du matériel du patient, ainsi que des cultures de fibroblastes. Des études de génotype-phénotype peuvent également être menées. À ce jour, une collection de plus de 100 biopsies cutanées standardisées à partir de patients CMT1A cliniquement bien caractérisés existe déjà. Cette collection est le seul référentiel tissulaire pour les échantillons de tissus de patients atteints de neuropathies héréditaires en Allemagne.

Le but de ce projet est de mieux comprendre la progression naturelle de la maladie de CMT1A et d'identifier les facteurs de risque potentiels qui peuvent influencer le cours de la maladie. CMT1A, un sous-type de CMT, est la neuropathie périphérique héréditaire la plus courante. Son cours de maladie lent et progressif montre une grande variabilité des phénotypes individuels malgré l'homogénéité génétique. L'objectif principal du projet est d'analyser les déterminants potentiels de l'expression phénotypique, y compris les niveaux de gravité, et de documenter la variabilité des symptômes sur une période totale de cinq ans comme indicateur de la dynamique des maladies.

Le CMT est une maladie rare et incurable, bien que de nouvelles pharmacothérapies soient actuellement en cours d'élaboration. Il est difficile de démontrer l'efficacité dans les essais cliniques en raison de la progression lente et du manque de mesures de résultats sensibles. L'objectif principal de ce sous-projet est de valider les biomarqueurs identifiés (ADN / épigénétique et ARN / RT-PCR) et sélectionné des mesures de résultats sensibles dans le sang et la peau des patients atteints de CMT sur une période d'observation d'au moins 5 ans pour améliorer l'évaluation de l'efficacité Dans les futurs essais de thérapie clinique, y compris la surveillance diagnostique de la progression de la maladie chez les patients CMT. Environ 25 volontaires sains seront également inclus comme témoins. Pour les bénévoles, des antécédents médicaux de brefs seront enregistrés et des échantillons de sang et de peau seront prélevés pour valider les biomarqueurs.

Le but de ce sous-projet est de prélever des échantillons de tissus (peau, sang et fibroblastes cultivés) de patients atteints de CMT avec divers sous-types à des fins de recherche scientifique et médicale sans restriction, par exemple, pour des projets de recherche au sein du réseau allemand CMT-NET. Scientific Partners recevra un accès gratuit aux échantillons et aux données. L'utilisation commerciale en dehors des objectifs de recherche n'est pas destinée. Avec l'aide de la collection de tissus CMT, les partenaires CMT-NET peuvent effectuer des analyses biologiques morphologiques et moléculaires du matériel du patient, ainsi que des cultures de fibroblastes. Des études de génotype-phénotype peuvent également être menées. À ce jour, une collection de plus de 100 biopsies cutanées standardisées à partir de patients CMT1A cliniquement bien caractérisés existe déjà. Cette collection est le seul référentiel tissulaire pour les échantillons de tissus de patients atteints de neuropathies héréditaires en Allemagne.

Le but de ce projet est de mieux comprendre la progression naturelle de la maladie de CMT1A et d'identifier les facteurs de risque potentiels qui peuvent influencer le cours de la maladie. CMT1A, un sous-type de CMT, est la neuropathie périphérique héréditaire la plus courante. Son cours de maladie lent et progressif montre une grande variabilité des phénotypes individuels malgré l'homogénéité génétique. L'objectif principal du projet est d'analyser les déterminants potentiels de l'expression phénotypique, y compris les niveaux de gravité, et de documenter la variabilité des symptômes sur une période totale de cinq ans comme indicateur de la dynamique des maladies.

Le CMT est une maladie rare et incurable, bien que de nouvelles pharmacothérapies soient actuellement en cours d'élaboration. Il est difficile de démontrer l'efficacité dans les essais cliniques en raison de la progression lente et du manque de mesures de résultats sensibles. L'objectif principal de ce sous-projet est de valider les biomarqueurs identifiés (ADN / épigénétique et ARN / RT-PCR) et sélectionné des mesures de résultats sensibles dans le sang et la peau des patients atteints de CMT sur une période d'observation d'au moins 5 ans pour améliorer l'évaluation de l'efficacité Dans les futurs essais de thérapie clinique, y compris la surveillance diagnostique de la progression de la maladie chez les patients CMT. Environ 25 volontaires sains seront également inclus comme témoins. Pour les bénévoles, des antécédents médicaux de brefs seront enregistrés et des échantillons de sang et de peau seront prélevés pour valider les biomarqueurs.