Hosszirányú biomarkerek kiválasztott eredményméréssel a CMT -ben (CMT-BIO-Extend)

Eddig csak fizikai és elektrofiziológiai vizsgálatokat végeztek a betegség súlyosságának meghatározására a CMT -ben szenvedő betegek esetében. A CMT neuropathia pontszáma (CMTNS) egy érvényes és megbízható kilencpontos kompozit skála, amely figyelembe veszi az érzékszervi és a motoros tüneteket (Shy et al. 2005). Ennek súlyossági vagy progressziós markerként való funkciója azonban ellentmondásos az évek során elért lassú romlás miatt (Wang et al. 2017). A betegség súlyosságának és progressziójának helyettesítő biomarkerei hatékony eszközként szolgálnak a klinikai vizsgálatok terápiás hatásainak megfigyelésére. Jelenleg a CMT1A gyakorlati biomarkerei nem állnak rendelkezésre. Egy nem invazív MRI-vizsgálat kimutatta az izom és az intramuszkuláris zsírok felhalmozódásának változásait az alsó végtagokban, amelyek korreláltak a klinikai károsodással (Gaeta et al. 2012). Ez a módszer ígéretes eredményeket mutat be, mint a klinikai vizsgálatok helyettesítő eredménymérését, de technikailag igényes, és eddig csak a CMT -betegek kis csoportjában és más neuromuszkuláris rendellenességekben szenvedő betegekben tesztelték.

A testfolyadékok vagy a szövetminták molekuláris elemzése ígéretes stratégia a klinikailag gyakorlati helyettesítő biomarkerek kidolgozására a betegség súlyosságára a CMT1A -ban. Kutatócsoportunk előzetes munkájában a CMT patkányok génexpressziós elemzését korreláltuk a bőrbiopsziákkal a CMT1A betegekben. Ez az elemzés számos egyes gént (STT2, CTSA, PPARG, CDA, ENPP1 és NRG1) azonosított, amelyek korreláltak a betegség súlyosságával (Fledrich et al. 2017). További kísérletek a bőr és az ülőideg génexpressziós elemzésével (N. Ischiadicus) lehetővé tette a különbséget az enyhén és súlyosan érintett CMT patkányok között (Fledrich et al. 2012).

A betegség expressziójának nagy variabilitásának köszönhetően azt állítottuk, hogy a betegség megnyilvánulásának nagy része epigenetikus szinten fordul elő. Erre épülve kezdeti megközelítésünk szignifikáns átfedést tárt fel a differenciálisan metilezett DNS -régiók és a CMT patkányok transzkripciós változásai között. Ez a megállapítás azt sugallta, hogy a DNS -metilezés változásai hozzájárulhatnak a megváltozott génexpresszióhoz és ezáltal a CMT1a patogeneziséhez. Nevezetesen, két klaszter tartalmazott erősen szabályozott transzkriptumokat, amelyek dúsították a sejtciklus szabályozásához kapcsolódó génekkel. A sejtciklus -szabályozás kapcsolódik a PMP22/GAS315 -hez, a CMT1A -t okozó génhez. A transzkripciós faktorok elemzése azt mutatta, hogy az E2F családból származó fontos sejtciklus -szabályozó szignifikáns részvétele, az ismert downstream effector EZH2 -vel együtt, amely a Schwann sejtekben a transzkripciós elnyomáshoz elengedhetetlen metiláz, a H3 hiszton metilezésével.

Ennek alapján összesen 150 beteg toborzására került sor 2016 és 2019 között, akiket három látogatás során értékeltek a fenotípusos variabilitás, a betegség súlyosságának és a klinikai pontszámoknak (NCT03386266). Ebben a transzlációs vizsgálatban a PMP22 gént és a beteg anyagát túltermelő patkányokat használtuk. 150 állatot, 4 vagy 5 állatot választottunk, enyhe és súlyos betegség -expresszióval. A betegeket a CMT-NET hálózaton keresztül toborozták, ahol a CMTNSV2-t használták betegség pontszámként. Az RNASEQ elemzések számos olyan jelölt gént azonosítottak, amelyek átfedésben vannak mind a CMT1A betegekben, mind a patkánymodellekben, jelezve a betegség súlyosságának potenciális markereit.

Ezek az előzetes adatok bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy mind a CMT1A állati modellek, mind az emberi betegek epigenetikus és egyéb OMICS -adatai felhasználhatók kétirányú, informatív fordításra mind előre, mind hátra irányban. Ezen kétirányú adatok alapján az RNS-szekvenálást a CMT-NET-ben szenvedő betegek véréből végeztük, ahol a kezdeti potenciális biomarkerek, a betegség módosítók és a helyettesítő markerek azonosítottak (Linhoff et al., Publikáció az előkészítésben). Az RT-PCR-adatok betekintést nyújtanak a betegek klinikai fejlődéséről szóló prediktív nyilatkozatokba az idő múlásával.

Ezen megállapítások alapján azt tervezzük, hogy a negyedik látogatás során tovább vizsgáljuk az azonosított biomarkereket, a CMT-NET-hez való legújabb etikai alkalmazásunkat követve, és megerősítjük a bőr biopsziájában való jelenlétüket. A hangsúly különösen az újonnan megfigyelt tünetekhez kapcsolódó markerekre, például autonóm diszfunkcióra és remegésekre vonatkozik. Ez a kibővített megközelítés célja a betegség diagnosztizálásának és monitorozásának javítása, lehetővé téve a pontosabb és individualizált terápiás megközelítéseket.

Ennek a projektnek a célja a CMT1A betegség természetes előrehaladásának jobb megértése, valamint a betegség lefolyását befolyásoló potenciális kockázati tényezők azonosítása. A CMT1A, a CMT altípusa, a leggyakoribb örökletes perifériás neuropathia. Lassú, progresszív betegség -tanfolyama az egyes fenotípusok nagy variabilitását mutatja a genetikai homogenitás ellenére. A projekt elsődleges célja a fenotípusos expresszió potenciális meghatározóinak elemzése, beleértve a súlyossági szinteket, és a tünetek variabilitásának dokumentálása öt év alatt a betegség dinamikájának mutatójaként.

A CMT egy ritka, gyógyíthatatlan betegség, bár az új farmakoterápiákat jelenleg fejlesztik. A klinikai vizsgálatok hatékonyságának bizonyítása kihívást jelent a lassú előrehaladás és az érzékeny kimenetelek hiánya miatt. Ennek az alprojektnek a fő célja az azonosított biomarkerek (DNS/epigenetika és RNS/RT-PCR) validálása, valamint a CMT-betegek vérében és bőrében kiválasztott érzékeny eredménymérések legalább 5 éves megfigyelési időszak alatt a hatékonyság értékelésének javítása érdekében. A jövőbeni klinikai terápiás vizsgálatokban, ideértve a betegség progressziójának diagnosztikai megfigyelését CMT -betegekben. Körülbelül 25 egészséges önkéntes is szerepel kontrollként. Az önkéntesek számára egy rövid kórtörténetre kerül sor, és a vér- és bőrmintákat összegyűjtik a biomarkerek validálására.

Ennek az alprojektnek a célja a szövetminták (bőr, vér és tenyésztett fibroblasztok) összegyűjtése a különféle altípusokkal rendelkező CMT-betegektől, korlátlan tudományos és orvosi kutatási célokra, például a német CMT-NET hálózat kutatási projektjeire. A tudományos partnerek ingyenes hozzáférést kapnak a mintákhoz és az adatokhoz. A kutatási célokon kívüli kereskedelmi felhasználás nem célja. A CMT szövetgyűjtés segítségével a CMT-NET partnerek a beteg anyagának morfológiai és molekuláris biológiai elemzését végezhetik, valamint a fibroblast tenyészeteket is felhasználhatják. A genotípus-fenotípus-vizsgálatok szintén elvégezhetők. A mai napig már létezik a klinikailag jól jellemzett CMT1A betegek több mint 100 szabványosított bőrbiopsziájának gyűjteménye. Ez a kollekció az egyetlen szöveti tároló a szöveti mintákhoz a németországi örökletes neuropathiákban szenvedő betegekből.

Ennek a projektnek a célja a CMT1A betegség természetes előrehaladásának jobb megértése, valamint a betegség lefolyását befolyásoló potenciális kockázati tényezők azonosítása. A CMT1A, a CMT altípusa, a leggyakoribb örökletes perifériás neuropathia. Lassú, progresszív betegség -tanfolyama az egyes fenotípusok nagy variabilitását mutatja a genetikai homogenitás ellenére. A projekt elsődleges célja a fenotípusos expresszió potenciális meghatározóinak elemzése, beleértve a súlyossági szinteket, és a tünetek variabilitásának dokumentálása öt év alatt a betegség dinamikájának mutatójaként.

A CMT egy ritka, gyógyíthatatlan betegség, bár az új farmakoterápiákat jelenleg fejlesztik. A klinikai vizsgálatok hatékonyságának bizonyítása kihívást jelent a lassú előrehaladás és az érzékeny kimenetelek hiánya miatt. Ennek az alprojektnek a fő célja az azonosított biomarkerek (DNS/epigenetika és RNS/RT-PCR) validálása, valamint a CMT-betegek vérében és bőrében kiválasztott érzékeny eredménymérések legalább 5 éves megfigyelési időszak alatt a hatékonyság értékelésének javítása érdekében. A jövőbeni klinikai terápiás vizsgálatokban, ideértve a betegség progressziójának diagnosztikai megfigyelését CMT -betegekben. Körülbelül 25 egészséges önkéntes is szerepel kontrollként. Az önkéntesek számára egy rövid kórtörténetre kerül sor, és a vér- és bőrmintákat összegyűjtik a biomarkerek validálására.

Ennek az alprojektnek a célja a szövetminták (bőr, vér és tenyésztett fibroblasztok) összegyűjtése a különféle altípusokkal rendelkező CMT-betegektől, korlátlan tudományos és orvosi kutatási célokra, például a német CMT-NET hálózat kutatási projektjeire. A tudományos partnerek ingyenes hozzáférést kapnak a mintákhoz és az adatokhoz. A kutatási célokon kívüli kereskedelmi felhasználás nem célja. A CMT szövetgyűjtés segítségével a CMT-NET partnerek a beteg anyagának morfológiai és molekuláris biológiai elemzését végezhetik, valamint a fibroblast tenyészeteket is felhasználhatják. A genotípus-fenotípus-vizsgálatok szintén elvégezhetők. A mai napig már létezik a klinikailag jól jellemzett CMT1A betegek több mint 100 szabványosított bőrbiopsziájának gyűjteménye. Ez a kollekció az egyetlen szöveti tároló a szöveti mintákhoz a németországi örökletes neuropathiákban szenvedő betegekből.

Ennek a projektnek a célja a CMT1A betegség természetes előrehaladásának jobb megértése, valamint a betegség lefolyását befolyásoló potenciális kockázati tényezők azonosítása. A CMT1A, a CMT altípusa, a leggyakoribb örökletes perifériás neuropathia. Lassú, progresszív betegség -tanfolyama az egyes fenotípusok nagy variabilitását mutatja a genetikai homogenitás ellenére. A projekt elsődleges célja a fenotípusos expresszió potenciális meghatározóinak elemzése, beleértve a súlyossági szinteket, és a tünetek variabilitásának dokumentálása öt év alatt a betegség dinamikájának mutatójaként.

A CMT egy ritka, gyógyíthatatlan betegség, bár az új farmakoterápiákat jelenleg fejlesztik. A klinikai vizsgálatok hatékonyságának bizonyítása kihívást jelent a lassú előrehaladás és az érzékeny kimenetelek hiánya miatt. Ennek az alprojektnek a fő célja az azonosított biomarkerek (DNS/epigenetika és RNS/RT-PCR) validálása, valamint a CMT-betegek vérében és bőrében kiválasztott érzékeny eredménymérések legalább 5 éves megfigyelési időszak alatt a hatékonyság értékelésének javítása érdekében. A jövőbeni klinikai terápiás vizsgálatokban, ideértve a betegség progressziójának diagnosztikai megfigyelését CMT -betegekben. Körülbelül 25 egészséges önkéntes is szerepel kontrollként. Az önkéntesek számára egy rövid kórtörténetre kerül sor, és a vér- és bőrmintákat összegyűjtik a biomarkerek validálására.