Продольные биомаркеры с выбранными показателями результата в CMT (CMT-BIO-Extend)

До сих пор только физические и электрофизиологические исследования использовались для определения тяжести заболевания у пациентов с CMT. Оценка невропатии CMT (CMTN) представляет собой действительную и надежную девятиточечную композитную шкалу, которая учитывает сенсорные и моторные симптомы (Shy et al. 2005). Тем не менее, его функция как серьезность или маркер прогрессирования является противоречивой из -за медленного ухудшения на протяжении многих лет (Wang et al. 2017). Суррогатные биомаркеры для тяжести и прогрессирования заболевания будут служить мощными инструментами для мониторинга терапевтических эффектов в клинических исследованиях. В настоящее время практических биомаркеров для CMT1A не доступно. Неинвазивное исследование МРТ показало изменения в накоплении мышечных и внутримышечных жиров в нижних конечностях, которые коррелировали с клиническими нарушениями (Gaeta et al. 2012). Этот метод показывает многообещающие результаты в качестве суррогатного показателя результатов для клинических испытаний, но он технически требует и до сих пор проверялся только в небольшой группе пациентов с КМТ и пациентов с различными другими нервно -мышечными расстройствами.

Молекулярный анализ жидкостей тела или образцов тканей является перспективной стратегией развития клинически практических суррогатных биомаркеров для тяжести заболевания в CMT1A. В предварительной работе нашей исследовательской группы анализ экспрессии генов крыс CMT коррелировал с биопсией кожи у пациентов с CMT1A. Этот анализ идентифицировал несколько отдельных генов (STT2, CTSA, PPARG, CDA, ENPP1 и NRG1), которые коррелировали с тяжестью заболевания (Fledrich et al. 2017). Дополнительные эксперименты с использованием анализа экспрессии генов кожи и седалищного нерва (N. Ischiadicus) позволил провести различие между легкими и сильно пораженными крысами CMT (Fledrich et al. 2012).

Из -за высокой изменчивости в экспрессии заболевания мы постулировали, что большая часть проявления заболевания происходит на эпигенетическом уровне. Опираясь на это, наш первоначальный подход выявил значительное перекрытие между дифференциально метилированными областями ДНК и транскрипционными изменениями у крыс CMT. Это открытие показало, что изменения в метилировании ДНК могут способствовать изменению экспрессии генов и, следовательно, к патогенезу CMT1A. Примечательно, что два кластера содержали высоко активированные транскрипты, обогащенные генами, связанными с регуляцией клеточного цикла. Регуляция клеточного цикла связана с PMP22/GAS315, геном, который вызывает CMT1A. Анализ факторов транскрипции показал значительное участие важного регулятора клеточного цикла из семейства E2F, а также его известный нижестоящий эффектор EZH2, метилаза, необходимая для репрессии транскрипции в клетках Шванна посредством метилирования гистона H3.

Основываясь на этом, с 2016 по 2019 год набор в общей сложности 150 пациентов имел место, которые были оценены в течение трех посещений фенотипической изменчивости, тяжести заболевания и клинических показателей (NCT03386266). В этом трансляционном исследовании использовались крысы, сверхэкспрессирующие ген PMP22 и материал пациента. От 150 животных, 4 или 5 с легкими и тяжелыми выражениями заболеваний, соответственно, были выбраны. Пациенты были набраны через сеть CMT-NET, где CMTNSV2 использовался в качестве показателя заболевания. Анализ RNASEQ выявил несколько генов -кандидатов, которые перекрывались как у пациентов с CMT1A, так и у моделей крыс, что указывает на потенциальные маркеры для тяжести заболевания.

Эти предварительные данные свидетельствуют о том, что эпигенетические и другие данные OMICS как из моделей CMT1A на животных, так и для пациентов с человеком могут использоваться для двунаправленного, информативного перевода как в прямом, так и в обратном направлениях. Основываясь на этих двунаправленных данных, секвенирование РНК проводилось из крови пациентов в CMT-Net, где были идентифицированы первоначальные потенциальные биомаркеры, модификаторы заболевания и суррогатные маркеры (Linhoff et al., Публикация в подготовке). Данные RT-PCR дают представление о прогнозирующих заявлениях о клинической разработке пациентов с течением времени.

Основываясь на этих результатах, мы планируем дальнейшее исследование идентифицированных биомаркеров при 4-м посещении, после нашего последнего применения этики в CMT-Net и подтвердить их присутствие в биопсиях кожи. Основное внимание уделяется маркерам, связанным с недавно наблюдаемыми симптомами, такими как вегетативная дисфункция и тремор. Этот расширенный подход направлен на улучшение диагностики и мониторинга заболевания, обеспечивая более точные и индивидуальные терапевтические подходы.

Цель этого проекта - лучше понять естественное прогрессирование заболевания CMT1A и выявить потенциальные факторы риска, которые могут влиять на курс заболевания. CMT1A, подтип CMT, является наиболее распространенной наследственной периферической невропатией. Его медленный, прогрессирующий заболевательный курс показывает высокую изменчивость отдельных фенотипов, несмотря на генетическую гомогенность. Основной целью проекта является анализ потенциальных детерминантов фенотипической экспрессии, включая уровни тяжести, а также документировать изменчивость симптомов в течение общего периода в течение пяти лет в качестве показателя динамики заболевания.

CMT - это редкое, неизлечимое заболевание, хотя в настоящее время разрабатываются новые фармакотерапии. Демонстрация эффективности в клинических испытаниях является сложной задачей из -за медленного прогрессирования и отсутствия чувствительных показателей результата. Основная цель этого субпроекта-проверить идентифицированные биомаркеры (ДНК/эпигенетика и РНК/ОТ-ПЦР) и выбранные чувствительные показатели исхода в крови и коже пациентов с КМТ в течение периода наблюдения, по меньшей мере, 5 лет для улучшения оценки эффективности В будущих исследованиях клинической терапии, включая диагностический мониторинг прогрессирования заболевания у пациентов с CMT. Приблизительно 25 здоровых добровольцев также будут включены в качестве контроля. Для добровольцев будет зарегистрирована краткая история болезни, а для проверки биомаркеров будут собраны образцы крови и кожи.

Цель этого подпроекта состоит в том, чтобы собрать образцы тканей (кожа, кровь и культивируемые фибробласты) у пациентов с CMT с различными подтипами для неограниченных научных и медицинских исследовательских целей, например, для исследовательских проектов в немецкой сети CMT-NET. Научные партнеры получат бесплатный доступ к образцам и данным. Коммерческое использование за пределами исследовательских целей не предназначено. С помощью сбора тканей CMT, партнеры CMT-NET могут проводить морфологический и молекулярный биологический анализ материала пациента, а также использовать культуры фибробластов. Исследования генотипа-фенотипа также могут быть проведены. На сегодняшний день коллекция из более чем 100 стандартизированных биопсий кожи от клинически хорошо хорошо охарактеризованных пациентов с CMT1A уже существует. Эта коллекция является единственным хранилищем ткани для образцов тканей от пациентов с наследственными невропатиями в Германии.

Цель этого проекта - лучше понять естественное прогрессирование заболевания CMT1A и выявить потенциальные факторы риска, которые могут влиять на курс заболевания. CMT1A, подтип CMT, является наиболее распространенной наследственной периферической невропатией. Его медленный, прогрессирующий заболевательный курс показывает высокую изменчивость отдельных фенотипов, несмотря на генетическую гомогенность. Основной целью проекта является анализ потенциальных детерминантов фенотипической экспрессии, включая уровни тяжести, а также документировать изменчивость симптомов в течение общего периода в течение пяти лет в качестве показателя динамики заболевания.

CMT - это редкое, неизлечимое заболевание, хотя в настоящее время разрабатываются новые фармакотерапии. Демонстрация эффективности в клинических испытаниях является сложной задачей из -за медленного прогрессирования и отсутствия чувствительных показателей результата. Основная цель этого субпроекта-проверить идентифицированные биомаркеры (ДНК/эпигенетика и РНК/ОТ-ПЦР) и выбранные чувствительные показатели исхода в крови и коже пациентов с КМТ в течение периода наблюдения, по меньшей мере, 5 лет для улучшения оценки эффективности В будущих исследованиях клинической терапии, включая диагностический мониторинг прогрессирования заболевания у пациентов с CMT. Приблизительно 25 здоровых добровольцев также будут включены в качестве контроля. Для добровольцев будет зарегистрирована краткая история болезни, а для проверки биомаркеров будут собраны образцы крови и кожи.

Цель этого подпроекта состоит в том, чтобы собрать образцы тканей (кожа, кровь и культивируемые фибробласты) у пациентов с CMT с различными подтипами для неограниченных научных и медицинских исследовательских целей, например, для исследовательских проектов в немецкой сети CMT-NET. Научные партнеры получат бесплатный доступ к образцам и данным. Коммерческое использование за пределами исследовательских целей не предназначено. С помощью сбора тканей CMT, партнеры CMT-NET могут проводить морфологический и молекулярный биологический анализ материала пациента, а также использовать культуры фибробластов. Исследования генотипа-фенотипа также могут быть проведены. На сегодняшний день коллекция из более чем 100 стандартизированных биопсий кожи от клинически хорошо хорошо охарактеризованных пациентов с CMT1A уже существует. Эта коллекция является единственным хранилищем ткани для образцов тканей от пациентов с наследственными невропатиями в Германии.

Цель этого проекта - лучше понять естественное прогрессирование заболевания CMT1A и выявить потенциальные факторы риска, которые могут влиять на курс заболевания. CMT1A, подтип CMT, является наиболее распространенной наследственной периферической невропатией. Его медленный, прогрессирующий заболевательный курс показывает высокую изменчивость отдельных фенотипов, несмотря на генетическую гомогенность. Основной целью проекта является анализ потенциальных детерминантов фенотипической экспрессии, включая уровни тяжести, а также документировать изменчивость симптомов в течение общего периода в течение пяти лет в качестве показателя динамики заболевания.

CMT - это редкое, неизлечимое заболевание, хотя в настоящее время разрабатываются новые фармакотерапии. Демонстрация эффективности в клинических испытаниях является сложной задачей из -за медленного прогрессирования и отсутствия чувствительных показателей результата. Основная цель этого субпроекта-проверить идентифицированные биомаркеры (ДНК/эпигенетика и РНК/ОТ-ПЦР) и выбранные чувствительные показатели исхода в крови и коже пациентов с КМТ в течение периода наблюдения, по меньшей мере, 5 лет для улучшения оценки эффективности В будущих исследованиях клинической терапии, включая диагностический мониторинг прогрессирования заболевания у пациентов с CMT. Приблизительно 25 здоровых добровольцев также будут включены в качестве контроля. Для добровольцев будет зарегистрирована краткая история болезни, а для проверки биомаркеров будут собраны образцы крови и кожи.