纵向生物标志物具有CMT的选定结果度量 (CMT-BIO-Extend)

到目前为止，仅使用物理和电生理检查来确定CMT患者的疾病严重程度。 CMT神经病评分（CMTN）是一个有效且可靠的九点复合量表，可考虑感觉和运动症状（Shy等，2005）。 但是，由于多年来的恶化缓慢，其作为严重性或进展标记的功能引起了争议（Wang等人，2017年）。 疾病严重性和进展的替代生物标志物将是监测临床研究中治疗作用的强大工具。 目前，尚无针对CMT1A的实用生物标志物。 一项非侵入性MRI研究表明，下肢肌肉和肌内脂肪的积累发生变化，与临床障碍相关（Gaeta等，2012）。 该方法显示出令人鼓舞的结果，作为临床试验的替代结果指标，但在技术上是要求的，迄今为止仅在一小部分CMT患者和患有其他各种神经肌肉疾病的患者中进行了测试。

人体流体或组织样品的分子分析是开发CMT1A疾病严重程度的临床实用替代生物标志物的有前途的策略。 在我们的研究小组的初步工作中，CMT大鼠的基因表达分析与CMT1A患者的皮肤活检相关。 该分析确定了与疾病严重程度相关的几个单个基因（STT2，CTSA，PPARG，CDA，ENPP1和NRG1）（Fledrich等，2017）。 使用皮肤和坐骨神经的基因表达分析进行的其他实验（N. Ischiadicus）能够区分轻度和严重影响的CMT大鼠（Fledrich等，2012）。

由于疾病表达的差异很高，我们假设大部分疾病表现出现在表观遗传水平上。 在此基础上，我们的初始方法表明，差异甲基化的DNA区域与CMT大鼠的转录变化之间存在显着重叠。 这一发现表明，DNA甲基化的变化可能导致基因表达改变，从而有助于CMT1A的发病机理。 值得注意的是，两个簇包含高度上调的转录本，富含与细胞周期调节相关的基因。 细胞周期调控与导致CMT1A的基因有关PMP22/GAS315。 转录因子的分析表明，E2F家族重要的细胞周期调节剂以及其已知的下游效应EZH2的显着参与，这是通过组蛋白H3的甲基化在Schwann细胞中转录抑制至关重要的甲基化酶。

基于此，从2016年到2019年，总共招募了150名患者，他们在三次访问中对表型变异性，疾病严重程度和临床评分进行了评估（NCT03386266）。 在这项翻译研究中，使用过表达PMP22基因和患者材料的大鼠。 从150只动物中，分别选择了4或5只具有轻度和重度疾病表达的动物。 通过CMT-NET网络招募患者，在该网络中，CMTNSV2被用作疾病评分。 RNASEQ分析确定了在CMT1A患者和大鼠模型中重叠的几个候选基因，表明疾病严重程度的潜在标记。

这些初步数据提供了证据表明，来自CMT1A动物模型和人类患者的表观遗传和其他OMIC数据可用于向前和向后方向的双向，内容丰富的翻译。 基于这些双向数据，从CMT-NET的患者的血液中进行了RNA测序，在该患者的血液中，鉴定出初始潜在的生物标志物，疾病修饰剂和替代标记物（Linhoff等人，准备中的出版物）。 RT-PCR数据提供了有关随时间推移患者临床发育的预测性陈述的见解。

基于这些发现，我们计划在第4次访问中进一步研究已确定的生物标志物，在我们对CMT-NET的最新道德规范申请之后，并确认它们在皮肤活检中的存在。 重点尤其放在与新观察到的症状相关的标记上，例如自主神经功能障碍和震颤。 这种扩展的方法旨在改善对疾病的诊断和监测，从而实现更精确和个性化的治疗方法。

该项目的目的是更好地了解CMT1A疾病的自然发展，并确定可能影响疾病进程的潜在危险因素。 CMT1A是CMT的亚型，是最常见的遗传周围神经病。 尽管遗传性同质性，但其缓慢的进行性疾病病程显示出单个表型的高度变异。 该项目的主要目的是分析表型表达的潜在决定因素，包括严重程度水平，并记录五年内症状变异性，作为疾病动力学的指标。

CMT是一种罕见的，无法治愈的疾病，尽管目前正在开发新的药物治疗。 由于进展缓慢和缺乏敏感的结果指标，在临床试验中证明功效是具有挑战性的。 该副本的主要目标是验证鉴定出的生物标志物（DNA/表观遗传学和RNA/RT-PCR），并在至少5年的观察期内进行CMT患者的血液和皮肤中选定的敏感结果度量，以提高效力评估。在将来的临床治疗试验中，包括对CMT患者疾病进展的诊断监测。 大约有25位健康的志愿者也将作为对照。 对于志愿者，将记录简短的病史，并收集血液和皮肤样本以验证生物标志物。

该副本的目的是收集具有各种亚型的CMT患者的组织样本（皮肤，血液和培养的成纤维细胞），以用于不受限制的科学和医学研究目的，例如，用于德国CMT-NET网络中的研究项目。 科学合作伙伴将免费访问样品和数据。 在研究目的之外的商业用途并非目的。 借助CMT组织收集，CMT-NET伴侣可以对患者材料进行形态和分子生物学分析，并利用成纤维细胞培养物。 也可以进行基因型 - 表型研究。 迄今为止，已经存在来自临床表征良好的CMT1A患者的100多次标准化皮肤活检的集合。 该收集是来自德国遗传神经病患者的组织样品的唯一组织存储库。

该项目的目的是更好地了解CMT1A疾病的自然发展，并确定可能影响疾病进程的潜在危险因素。 CMT1A是CMT的亚型，是最常见的遗传周围神经病。 尽管遗传性同质性，但其缓慢的进行性疾病病程显示出单个表型的高度变异。 该项目的主要目的是分析表型表达的潜在决定因素，包括严重程度水平，并记录五年内症状变异性，作为疾病动力学的指标。

CMT是一种罕见的，无法治愈的疾病，尽管目前正在开发新的药物治疗。 由于进展缓慢和缺乏敏感的结果指标，在临床试验中证明功效是具有挑战性的。 该副本的主要目标是验证鉴定出的生物标志物（DNA/表观遗传学和RNA/RT-PCR），并在至少5年的观察期内进行CMT患者的血液和皮肤中选定的敏感结果度量，以提高效力评估。在将来的临床治疗试验中，包括对CMT患者疾病进展的诊断监测。 大约有25位健康的志愿者也将作为对照。 对于志愿者，将记录简短的病史，并收集血液和皮肤样本以验证生物标志物。

该副本的目的是收集具有各种亚型的CMT患者的组织样本（皮肤，血液和培养的成纤维细胞），以用于不受限制的科学和医学研究目的，例如，用于德国CMT-NET网络中的研究项目。 科学合作伙伴将免费访问样品和数据。 在研究目的之外的商业用途并非目的。 借助CMT组织收集，CMT-NET伴侣可以对患者材料进行形态和分子生物学分析，并利用成纤维细胞培养物。 也可以进行基因型 - 表型研究。 迄今为止，已经存在来自临床表征良好的CMT1A患者的100多次标准化皮肤活检的集合。 该收集是来自德国遗传神经病患者的组织样品的唯一组织存储库。

该项目的目的是更好地了解CMT1A疾病的自然发展，并确定可能影响疾病进程的潜在危险因素。 CMT1A是CMT的亚型，是最常见的遗传周围神经病。 尽管遗传性同质性，但其缓慢的进行性疾病病程显示出单个表型的高度变异。 该项目的主要目的是分析表型表达的潜在决定因素，包括严重程度水平，并记录五年内症状变异性，作为疾病动力学的指标。

CMT是一种罕见的，无法治愈的疾病，尽管目前正在开发新的药物治疗。 由于进展缓慢和缺乏敏感的结果指标，在临床试验中证明功效是具有挑战性的。 该副本的主要目标是验证鉴定出的生物标志物（DNA/表观遗传学和RNA/RT-PCR），并在至少5年的观察期内进行CMT患者的血液和皮肤中选定的敏感结果度量，以提高效力评估。在将来的临床治疗试验中，包括对CMT患者疾病进展的诊断监测。 大约有25位健康的志愿者也将作为对照。 对于志愿者，将记录简短的病史，并收集血液和皮肤样本以验证生物标志物。