CMT에서 선택된 결과 측정을 갖는 종 방향 바이오 마커 (CMT-BIO-Extend)

지금까지 CMT 환자의 질병 중증도를 결정하기 위해 신체적 및 전기 생리 학적 검사 만 사용되었습니다. CMTNS (CMT Neuropathy Score)는 감각 및 운동 증상을 고려하는 유효하고 신뢰할 수있는 9 점 복합 척도입니다 (Shy et al. 2005). 그러나 심각성 또는 진행 마커로서의 기능은 수년에 걸친 느린 악화로 인해 논란의 여지가있다 (Wang et al. 2017). 질병 중증도 및 진행에 대한 대리 바이오 마커는 임상 연구에서 치료 효과를 모니터링하기위한 강력한 도구 역할을합니다. 현재 CMT1A를위한 실용적인 바이오 마커는 없습니다. 비 침습적 MRI 연구는 임상 적 장애와 상관 관계가있는 저 사지에서 근육 및 근육 내 지방 축적의 변화를 보여 주었다 (Gaeta et al. 2012). 이 방법은 임상 시험에 대한 대리 결과 측정으로 유망한 결과를 보여 주지만 기술적으로 요구되며 지금까지 소수의 CMT 환자 및 다양한 신경 근육 장애가있는 환자에서만 테스트되었습니다.

체액 또는 조직 샘플의 분자 분석은 CMT1A에서 질병 중증도에 대한 임상 적으로 실용적인 대리 바이오 마커를 개발하기위한 유망한 전략이다. 우리의 연구 그룹의 예비 연구에서, CMT 래트의 유전자 발현 분석은 CMT1A 환자에서 피부 생검과 상관 관계가 있었다. 이 분석은 질병 중증도와 상관 관계가있는 몇몇 개별 유전자 (STT2, CTSA, PPARG, CDA, ENPP1 및 NRG1)를 확인했습니다 (Fledrich et al. 2017). 피부 및 좌골 신경의 유전자 발현 분석을 사용한 추가 실험 (N. Ischiadicus)는 가벼운 영향을받는 CMT 래트를 구별 할 수있게되었다 (Fledrich et al. 2012).

질병 발현의 높은 가변성으로 인해, 우리는 질병 표현의 상당 부분이 후성 유전 학적 수준에서 발생한다고 가정했다. 이를 바탕으로, 우리의 초기 접근법은 차별적으로 메틸화 된 DNA 영역과 CMT 래트의 전사 변화 사이의 상당한 중복을 나타냈다. 이 발견은 DNA 메틸화의 변화가 변경된 유전자 발현 및 따라서 CMT1A의 발병에 기여할 수 있음을 시사 하였다. 특히, 2 개의 클러스터는 세포주기 조절과 관련된 유전자가 풍부한 고도로 상향 조절 된 전 사체를 함유 하였다. 세포주기 조절은 CMT1A를 유발하는 유전자 인 PMP22/GAS315에 연결됩니다. 전사 인자의 분석은 히스톤 H3의 메틸화를 통해 슈완 세포에서 전사 억제에 필수적인 메틸 라제 인 알려진 다운 스트림 이펙터 EZH2와 함께 E2F 패밀리로부터의 중요한 세포주기 조절제의 현저한 관여를 나타냈다.

이를 바탕으로 2016 년부터 2019 년까지 총 150 명의 환자의 모집이 이루어졌으며, 표현형 변동성, 질병 중증도 및 임상 점수 (NCT03386266)에 대해 3 번의 방문으로 평가되었습니다. 이 번역 연구에서, PMP22 유전자 및 환자 물질을 과발현하는 래트가 사용되었다. 150 마리의 동물로부터 각각 경증 및 중증 질환 발현을 갖는 4 또는 5가 선택되었다. CMTNSV2가 질병 점수로 사용 된 CMT-NET 네트워크를 통해 환자를 모집 하였다. RNASEQ 분석은 CMT1A 환자와 래트 모델 모두에서 중첩 된 몇몇 후보 유전자를 확인하여 질병 중증도에 대한 잠재적 마커를 나타냅니다.

이 예비 데이터는 CMT1A 동물 모델 및 인간 환자의 후성 유전 학적 및 기타 OMICS 데이터가 앞뒤 방향으로 양방향, 유익한 번역에 사용될 수 있다는 증거를 제공합니다. 이러한 양방향 데이터에 기초하여, RNA 시퀀싱은 CMT-NET의 환자의 혈액으로부터 수행되었으며, 여기서 초기 잠재적 바이오 마커, 질병 수정 자 및 대리 마커가 확인되었다 (Linhoff et al., Prublic in Preploration). RT-PCR 데이터는 시간이 지남에 따라 환자의 임상 발달에 대한 예측 진술에 대한 통찰력을 제공합니다.

이러한 결과를 바탕으로, 우리는 4 차 방문에서 확인 된 바이오 마커를 추가로 조사 할 계획이며, 최신 윤리에 CMT-NET에 적용하여 피부 생검에서의 존재를 확인할 계획입니다. 초점은 특히 자율 기능 장애 및 진전과 같은 새로 관찰 된 증상과 관련된 마커에 중점을 둡니다. 이 확장 된 접근법은 질병의 진단 및 모니터링을 개선하여보다 정확하고 개별화 된 치료 접근법을 가능하게합니다.

이 프로젝트의 목표는 CMT1A 질병의 자연 진행을 더 잘 이해하고 질병의 과정에 영향을 줄 수있는 잠재적 위험 요소를 식별하는 것입니다. CMT의 하위 유형 인 CMT1A는 가장 흔한 유전 말초 신경 병증이다. 느리고 진행성 질환 과정은 유전 적 동질성에도 불구하고 개별 표현형의 높은 변동성을 보여줍니다. 이 프로젝트의 주요 목표는 심각도 수준을 포함하여 표현형 발현의 잠재적 결정 인자를 분석하고 질병 역학의 지표로서 총 5 년 동안 증상 변동성을 기록하는 것입니다.

CMT는 드물고 치료할 수없는 질병이지만 현재 새로운 약물 요법이 개발되고 있습니다. 임상 시험에서 효능을 입증하는 것은 느린 진행과 민감한 결과 측정의 부족으로 인해 어려운 일입니다. 이 하위 프로젝트의 주요 목표는 효능의 평가를 개선하기 위해 5 년 이상의 관찰 기간 동안 CMT 환자의 혈액 및 피부에서 확인 된 바이오 마커 (DNA/후성 유전학 및 RNA/RT-PCR) 및 선택된 민감한 결과 측정을 검증하는 것입니다. CMT 환자의 질병 진행의 진단 모니터링을 포함한 향후 임상 요법 시험에서. 약 25 명의 건강한 자원 봉사자도 통제로 포함됩니다. 자원 봉사자들에게는 간단한 병력이 기록되고 바이오 마커를 검증하기 위해 혈액 및 피부 샘플이 수집됩니다.

이 하위 프로젝트의 목표는 독일 CMT-NET 네트워크 내의 연구 프로젝트를 위해 무제한 과학 및 의료 연구 목적을 위해 다양한 하위 유형을 가진 CMT 환자로부터 조직 샘플 (피부, 혈액 및 배양 섬유 아세포)을 수집하는 것입니다. 과학 파트너는 샘플 및 데이터에 대한 무료 액세스를 받게됩니다. 연구 목적 이외의 상업적 사용은 의도되지 않습니다. CMT 조직 수집의 도움으로 CMT-NET 파트너는 환자 물질의 형태 적 및 분자 생물학적 분석을 수행하고 섬유 아세포 배양을 활용할 수 있습니다. 유전자형-표현형 연구도 수행 할 수 있습니다. 현재까지, 임상 적으로 잘 특성화 된 CMT1A 환자의 100 개가 넘는 표준화 된 피부 생검 수집이 이미 존재합니다. 이 컬렉션은 독일의 유전성 신경 병증 환자의 조직 샘플을위한 유일한 조직 저장소입니다.

이 프로젝트의 목표는 CMT1A 질병의 자연 진행을 더 잘 이해하고 질병의 과정에 영향을 줄 수있는 잠재적 위험 요소를 식별하는 것입니다. CMT의 하위 유형 인 CMT1A는 가장 흔한 유전 말초 신경 병증이다. 느리고 진행성 질환 과정은 유전 적 동질성에도 불구하고 개별 표현형의 높은 변동성을 보여줍니다. 이 프로젝트의 주요 목표는 심각도 수준을 포함하여 표현형 발현의 잠재적 결정 인자를 분석하고 질병 역학의 지표로서 총 5 년 동안 증상 변동성을 기록하는 것입니다.

CMT는 드물고 치료할 수없는 질병이지만 현재 새로운 약물 요법이 개발되고 있습니다. 임상 시험에서 효능을 입증하는 것은 느린 진행과 민감한 결과 측정의 부족으로 인해 어려운 일입니다. 이 하위 프로젝트의 주요 목표는 효능의 평가를 개선하기 위해 5 년 이상의 관찰 기간 동안 CMT 환자의 혈액 및 피부에서 확인 된 바이오 마커 (DNA/후성 유전학 및 RNA/RT-PCR) 및 선택된 민감한 결과 측정을 검증하는 것입니다. CMT 환자의 질병 진행의 진단 모니터링을 포함한 향후 임상 요법 시험에서. 약 25 명의 건강한 자원 봉사자도 통제로 포함됩니다. 자원 봉사자들에게는 간단한 병력이 기록되고 바이오 마커를 검증하기 위해 혈액 및 피부 샘플이 수집됩니다.

이 하위 프로젝트의 목표는 독일 CMT-NET 네트워크 내의 연구 프로젝트를 위해 무제한 과학 및 의료 연구 목적을 위해 다양한 하위 유형을 가진 CMT 환자로부터 조직 샘플 (피부, 혈액 및 배양 섬유 아세포)을 수집하는 것입니다. 과학 파트너는 샘플 및 데이터에 대한 무료 액세스를 받게됩니다. 연구 목적 이외의 상업적 사용은 의도되지 않습니다. CMT 조직 수집의 도움으로 CMT-NET 파트너는 환자 물질의 형태 적 및 분자 생물학적 분석을 수행하고 섬유 아세포 배양을 활용할 수 있습니다. 유전자형-표현형 연구도 수행 할 수 있습니다. 현재까지, 임상 적으로 잘 특성화 된 CMT1A 환자의 100 개가 넘는 표준화 된 피부 생검 수집이 이미 존재합니다. 이 컬렉션은 독일의 유전성 신경 병증 환자의 조직 샘플을위한 유일한 조직 저장소입니다.

이 프로젝트의 목표는 CMT1A 질병의 자연 진행을 더 잘 이해하고 질병의 과정에 영향을 줄 수있는 잠재적 위험 요소를 식별하는 것입니다. CMT의 하위 유형 인 CMT1A는 가장 흔한 유전 말초 신경 병증이다. 느리고 진행성 질환 과정은 유전 적 동질성에도 불구하고 개별 표현형의 높은 변동성을 보여줍니다. 이 프로젝트의 주요 목표는 심각도 수준을 포함하여 표현형 발현의 잠재적 결정 인자를 분석하고 질병 역학의 지표로서 총 5 년 동안 증상 변동성을 기록하는 것입니다.

CMT는 드물고 치료할 수없는 질병이지만 현재 새로운 약물 요법이 개발되고 있습니다. 임상 시험에서 효능을 입증하는 것은 느린 진행과 민감한 결과 측정의 부족으로 인해 어려운 일입니다. 이 하위 프로젝트의 주요 목표는 효능의 평가를 개선하기 위해 5 년 이상의 관찰 기간 동안 CMT 환자의 혈액 및 피부에서 확인 된 바이오 마커 (DNA/후성 유전학 및 RNA/RT-PCR) 및 선택된 민감한 결과 측정을 검증하는 것입니다. CMT 환자의 질병 진행의 진단 모니터링을 포함한 향후 임상 요법 시험에서. 약 25 명의 건강한 자원 봉사자도 통제로 포함됩니다. 자원 봉사자들에게는 간단한 병력이 기록되고 바이오 마커를 검증하기 위해 혈액 및 피부 샘플이 수집됩니다.