家族性高コレステロール血症の治療における高強度間隔トレーニング（UPPA-FH） (UPPA-FH)

家族性高コレステロール血症（FH）は、高レベルのLDLコレステロールを特徴とする遺伝性障害であり、アテローム性動脈硬化症および早期心血管疾患のリスクが増加しています。 臨床的な観点から、FH患者は生涯にわたる管理とコレステロールレベルの監視を必要とし、コレステロールレベルを制御するために複数の薬を必要とする場合があり、医療利用とコストの増加につながる場合があります。 経済的な観点から、FHの管理の生涯コストは重要であり、心血管イベントの薬物、診断テスト、入院のコストを含めることができます。 スペインでは、FHはヘルスケアシステムの重い負担を表しており、直接コストは37,299,000ユーロ、間接費用（労働生産性の低下により）50,049,000ユーロ、労働生産性のために調整された平均25年の寿命が失われました。 公衆衛生の観点から見ると、FHは、早期死亡のリスクが高い世界中の約2,500万人に影響を及ぼし、FHは重大な公衆衛生上の懸念になります。

高コレステロール血症は、過去数十年の世界的死亡率の主な原因である心血管疾患（CVD）、主に心筋梗塞（MI）および脳卒中の発症に関連する主要な血管リスク因子（VRF）の1つです。 FHの患者は、非常に幼い（平均で44歳）でCVDの有病率が増加し、一般集団と比較して、FHの患者がアテローム性動脈硬化CVDを発症するリスクが13.2倍高いことに注意することが重要です。具体的には、男性の最大50％とFHの女性の30％が60歳の前にMIに苦しむでしょう。 アテローム性動脈硬化症は、内皮機能障害、炎症、または酸化ストレスを伴う複雑なプロセスです。 アテローム性動脈硬化症の存在は、ポジトロン放出断層撮影（PET）で評価できます。これは、古典的なVRFの検討後もアテローム硬化性プラークと心血管イベントの発生を予測する能力を示しているため、早期診断の方法として使用されます。慢性炎症性疾患患者の無症状のアテローム性動脈硬化症。 したがって、FH患者（C反応性タンパク質、[CRP]、インターロイキン10 [IL10]、酸化LDL [oxLDL]、および細胞内接着分子1 [ICAM1]を含む）患者のさまざまな血漿マーカーとともにPETの使用は炎症のさまざまな血漿マーカーを使用します。 、非常に初期の段階でアテローム性動脈硬化症の検出を可能にする可能性があります。 その結果、これらの患者の重要な標的は、無症状のアテローム性動脈硬化症の早期識別とFHに関連するVRFを減らすための戦略を理解することです。

高コレステロール血症の治療は、主にスタチン、エゼチミブ、モノクローナル抗体などの薬理学的療法に基づいており、LDLコレステロール値を最大60％低下させる可能性があります。 ただし、高用量のスタチンやその他の理由に対する耐性が低いため、臨床診療ガイドラインによって設定されたLDLコレステロールターゲットを達成するという割合は低い（30〜40％）。 重要なことに、慢性血管炎症や酸化ストレスなどの新しい危険因子は、LDLコレステロールレベルを超えたアテローム硬化性CVDの病因で考慮されています。 その結果、FHの治療に重要な公衆衛生上の懸念として対処するには、新しい治療アプローチが必要です。

上記のすべてについて、潜在的な保護因子と介入の役割を解明し、心血管代謝プロファイルを大幅に改善し、この集団のモルビ型のリスクを軽減する可能性があり、関連するメカニズムは臨床的および公衆衛生上の幅広い利益です。

UPPA-FHプロジェクトは、FHの男性と女性の重要な健康マーカーに対する身体活動の役割とさまざまな運動介入を解明し、これらの効果が生成されるメカニズムを研究します。 たとえば、運動の影響が血液脂質に関連するメタボロミックシグネチャの変化によって媒介されるかどうかを調査します。 これにより、i）国際機関は、FHおよびii）の第一選択治療としての運動を含む臨床ガイドラインを開発し、この集団における運動の影響の背後にある潜在的なメカニズムを（初めて）解明することができます。

身体活動と身体的フィットネスは、一般集団およびCVD患者の生存と積極的かつ強く関連している健康の強力なマーカーです。 ただし、FH患者のアテローム性動脈硬化症の進行、炎症、内皮機能、およびその他のCVD危険因子のマーカーにおける身体活動の役割は調査されておらず、標的を絞った身体活動促進介入のフレームワークを提供します。 同様に、CRFは、より良い脂質プロファイル、プロテア硬化性VRF（高血圧、糖尿病）の低い率、および異なる集団の無症状のアテローム性動脈硬化症の低下と関連しており、すべての原因による死亡のリスクが低く、死亡のリスクが低いことに関連しています。心血管疾患（CVD）。 また、CRFは、高コレステロール血症、高血圧、喫煙、または2型糖尿病など、他の従来の血管危険因子（VRF）よりも死亡率のより良い予測因子であることが示されています。 高コレステロール血症の男性では、高コレステロール血症患者におけるCVDの主要予防におけるCRFの重要性を強調する、他の臨床リスク因子とは無関係に、より高い心肺フィットネス（CRF）は、CVD死亡率の最大45％低いリスクに関連しています。したがって、家族性高コレステロール血症（FH）患者の健康のマーカーとしてのCRFの価値を調査し、運動介入がCRFを改善する方法は科学的および臨床的価値が高いことです。

運動介入は、さまざまな集団の炎症、酸化ストレスを軽減し、内皮機能を改善することができ、CVおよび全死因死亡率を減らす際の薬理学的治療と同様の利益を伴う費用対効果のある療法であるが、FH患者のその効果は以前に対処されていない。 UPPA-FHは、FHの男性と女性における心肺のフィットネスとアテローム性動脈硬化のコースに関する高強度インターバルトレーニング（HIIT）と中強度の連続トレーニング（MICT）の役割を解明します。 これらの介入は、CRFの改善とCVD危険因子の改善に効果的であることが証明されており、HIITは、必要な時間が限られていることとCVDの有無にかかわらず患者の臨床的に関連する利益のために順守を増加させる時間効率の高い介入であることが示されています。 。 HIITプロトコルは、1型糖尿病、2型糖尿病、冠動脈疾患、肥満、または一般集団の人の人体測定、代謝、および血管機能も改善します。 さらに、HIITは、冠動脈疾患や心不全の患者など、CVリスクが高い患者では、監視された環境で発達した場合に安全であることが示されています。

身体活動とフィットネスがアテローム性動脈硬化症の発達にどのように影響するか、およびFHを持つ男性と女性のユニークなメタボロミックシグネチャがこの提案の重要な目標です。 しかし、私たちはそこで止まっていません。 UPPA-FHプロジェクトは、心肺のフィットネスやアテローム性動脈硬化など、FHの主要な健康マーカーに対するさまざまな運動介入とレジメンの特定の効果を明らかにし、これらの利点の根本的なメカニズムを理解するためにさらに一歩進んでいます。 この提案には、将来の介入への道を開き、現在不足しているFH患者の運動勧告を含む臨床ガイドラインの開発を開始する画期的な発見をする可能性があります。

この提案の斬新さは、現在不明であるFM患者の主要な健康パラメーターを改善できる程度を発見することに依存しています。 これらの患者の臨床ガイドラインには、身体活動と運動に関する特定の情報が欠けているため、医療システムがこの集団に利益をもたらす能力が制限されています。 多くの同様の集団に関する証拠に基づいて、運動にはFH患者の重要なマーカーを改善する大きな可能性があることを確認できます。 UPPA-FH研究のもう1つの斬新さは、炎症マーカー、酸化ストレス、メタボロミックシグネチャなど、運動の影響の根底にあるメカニズムを解明することです。 最後に、この研究の斬新さは、介入の悪影響に関する詳細な情報を提供することにより、この特別なCVリスクの特別な集団における中程度および高強度の運動の安全性に対処することです。運動試験における有害作用の報告の欠如は、この研究が明確に対処する非常に一般的な問題です。 全体として、非常に協力的なYの学際的研究アプローチチームと設計を通じて、この研究はFH患者の現在の管理の改善に貢献し、この遺伝的状態で運動が有益である理由を理解することができます。