Hoge intensiteitsintervaltraining bij de behandeling van familiale hypercholesterolemie (UPPA-FH) (UPPA-FH)

Familiale hypercholesterolemie (FH) is een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door hoge niveaus van LDL -cholesterol en een verhoogd risico op atherosclerose en voortijdige cardiovasculaire aandoeningen. Vanuit klinisch perspectief hebben FH -patiënten levenslang beheer en monitoring van hun cholesterolgehalte nodig en kunnen meerdere medicijnen vereisen om hun cholesterolgehalte te beheersen, wat leidt tot een verhoogd gebruik van gezondheidszorg en kosten. Vanuit economisch perspectief kunnen de levensduurkosten van het beheer van FH aanzienlijk zijn en kunnen de kosten van medicijnen, diagnostische tests en ziekenhuisopnames voor cardiovasculaire gebeurtenissen omvatten. In Spanje vertegenwoordigt FH een zware last voor het gezondheidszorgsysteem, met directe kosten van 37.299.000 €, indirecte kosten (als gevolg van verlies van arbeidsproductiviteit) van 50.049.000 €, en gemiddeld 25 jaar levens verloren aangepast voor arbeidsproductiviteit. Vanuit het perspectief van de volksgezondheid treft FH wereldwijd ongeveer 25 miljoen mensen die een verhoogd risico lopen op voortijdige sterfte, waardoor FH een aanzienlijk probleem voor de volksgezondheid is.

Hypercholesterolemie is een van de belangrijkste vasculaire risicofactoren (VRF) gerelateerd aan de ontwikkeling van cardiovasculaire ziekten (CVD), voornamelijk myocardinfarct (MI) en beroerte, de belangrijkste oorzaken van wereldwijde sterfte in de afgelopen decennia. Het is belangrijk op te merken dat patiënten met FH een verhoogde prevalentie van CVD op een zeer vroege leeftijd (gemiddeld 44 jaar) vertonen en, in vergelijking met de algemene bevolking, hebben patiënten met FH een 13,2 keer hoger risico op het ontwikkelen van atherosclerotische CVD; In het bijzonder zal tot 50% van de mannen en 30% van de vrouwen met FH vóór de leeftijd van 60 een MI ondergaan. Atherosclerose is een complex proces dat endotheliale disfunctie, ontsteking of oxidatieve stress omvat. De aanwezigheid van atherosclerose kan worden beoordeeld met positronemissietomografie (PET), die een hoog vermogen heeft aangetoond om de ontwikkeling van atherosclerotische plaque en cardiovasculaire gebeurtenissen te voorspellen, zelfs na de overweging van klassieke VRF, dus wordt het gebruikt als een methode voor vroege diagnose van Subklinische atherosclerose bij patiënten met chronische pro -inflammatoire ziekten. Daarom is het gebruik van PET samen met verschillende plasmamarkers van ontsteking bij patiënten met FH (inclusief C-reactief eiwit, [CRP], Interleukin 10 [IL10], geoxideerde LDL [OxlDL] en de intracellulaire adhesiemolecuul 1 [ICAM1]) , zou de detectie van atherosclerotische ziekte in de zeer vroege stadia kunnen mogelijk maken. Bijgevolg is het begrijpen van nieuwe markers die een vroege identificatie van subklinische atherosclerose mogelijk maken, evenals strategieën voor het verminderen van de VRF geassocieerd met FH, zijn belangrijke doelen bij deze patiënten.

De behandeling van hypercholesterolemie is voornamelijk gebaseerd op farmacologische therapieën zoals statines, ezetimibe en monoklonale antilichamen, die de LDL -cholesterolspiegels tot 60%kunnen verlagen. De snelheid van het bereiken van LDL-cholesteroldoelen vastgesteld door klinische praktijkrichtlijnen is echter laag (30-40%) vanwege een slechte tolerantie voor hoge doses statines en andere redenen. Belangrijk is dat nieuwe risicofactoren zoals chronische vasculaire ontsteking en oxidatieve stress nu worden overwogen in de etiologie van atherosclerotische CVD voorbij LDL -cholesterolspiegels. Bijgevolg zijn nieuwe behandelingsbenaderingen nodig om de behandeling van FH aan te pakken als een belangrijk probleem voor de volksgezondheid.

Voor al het bovenstaande is het ontrafelen van de rol van potentiële beschermende factoren en interventies die het cardiometabolische profiel aanzienlijk kunnen verbeteren en het risico op morbi-mortaliteit in deze populatie kunnen verminderen, evenals de betrokken mechanismen, van breed klinisch en volksgezondheidsbelang.

Het UPPA-FH-project zal de rol van fysieke activiteit en verschillende trainingsinterventies op kritieke gezondheidsmarkers bij mannen en vrouwen met FH ontrafelen en zullen de mechanismen bestuderen waarmee deze effecten worden geproduceerd. Bijvoorbeeld, of de effecten van lichaamsbeweging worden gemedieerd door veranderingen in de metabolomische handtekening gerelateerd aan bloedlipiden worden onderzocht. Dit zal i) internationale instellingen in staat stellen om klinische richtlijnen te ontwikkelen, waaronder oefeningen als een eerstelijnsbehandeling voor het beheer van FH en II) om (voor het eerst) de potentiële mechanismen achter de effecten van lichaamsbeweging in deze populatie te ontrafelen.

Lichamelijke activiteit en fysieke fitheid zijn sterke gezondheidsmarkers die positief en sterk geassocieerd zijn met overleving bij de algemene bevolking en bij patiënten met CVD. De rol van fysieke activiteit op markers van progressie van atherosclerose, ontsteking, endotheliale functie en andere CVD -risicofactoren bij patiënten met FH is echter niet onderzocht en zou een kader bieden voor gerichte fysieke activiteitspromotie -interventies. Similarly, CRF is associated with a better lipid profile, lower rates of pro-atherosclerotic VRF (hypertension, diabetes), and less subclinical atherosclerosis in different populations and is associated with a lower risk of death from all causes and a lower risk of death from Cardiovasculaire ziekten (CVD). CRF is ook aangetoond dat het een betere voorspeller van sterfte is dan andere traditionele vasculaire risicofactoren (VRF), zoals hypercholesterolemie, hypertensie, roken of type 2 diabetes. Bij mannen met hypercholesterolemie wordt een hogere cardiorespiratoire fitness (CRF) geassocieerd met maximaal 45% lager risico op CVD -mortaliteit, onafhankelijk van andere klinische risicofactoren, die het belang van CRF onderstreept bij de primaire preventie van CVD bij patiënten met hypercholesterolemie. Daarom is het onderzoeken van de waarde van CRF als een marker voor gezondheid bij patiënten met familiale hypercholesterolemie (FH) en hoe inspanningsinterventies CRF kunnen verbeteren, van hoge wetenschappelijke en klinische waarde.

Hoewel inspanningsinterventies ontstekingen, oxidatieve stress kunnen verminderen en de endotheliale functie in verschillende populaties kunnen verbeteren en een kosteneffectieve therapie is met vergelijkbare voordelen als farmacologische behandeling bij het verminderen van CV en mortaliteit door alle oorzaken, zijn de effecten bij patiënten met FH nog niet eerder aangepakt. De UPPA-FH zal de rol van hoge intensiteitsintervaltraining (HIIT) versus gematigde intensiteit continue training (MICT) ontrafelen over cardiorespiratoire fitness en het verloop van atherosclerose bij mannen en vrouwen met FH. Deze interventies zijn effectief gebleken bij het verbeteren van CRF en het verbeteren van CVD-risicofactoren, en HIIT is aangetoond dat het een tijdefficiënte interventie is die de therapietrouw verhoogt vanwege de beperkte hoeveelheid benodigde tijd en de klinisch relevante voordelen bij patiënten met en zonder CVD . HIIT -protocollen verbeteren ook de antropometrische, metabole en vasculaire functie bij mensen met diabetes type 1, diabetes type 2, coronaire ziekten, obesitas of de algemene bevolking. Bovendien is aangetoond dat HIIT veilig is bij patiënten met een hoog CV -risico, zoals patiënten met coronaire ziekten en hartfalen, wanneer ontwikkeld in begeleide omgevingen.

Ontgrendelen hoe fysieke activiteit en fitness de ontwikkeling van atherosclerose en de unieke metabolomische handtekening van mannen en vrouwen met FH beïnvloeden, is een belangrijk doel van dit voorstel. Maar we stoppen daar niet. Het UPPA-FH-project gaat nog een stap verder om de specifieke effecten van verschillende trainingsinterventies en regimes op belangrijke gezondheidsmarkers voor FH te ontdekken, zoals cardiorespiratoire fitness en atherosclerose, en om de onderliggende mechanismen voor deze voordelen te begrijpen. Dit voorstel heeft het potentieel om doorbraak ontdekkingen te doen die de weg vrijmaken voor toekomstige interventies en voor het ontwikkelen van klinische richtlijnen, inclusief trainingsaanbevelingen voor FH -patiënten, die momenteel ontbreken.

De nieuwigheid van dit voorstel is gebaseerd op het ontdekken van de mate waarin oefeningen de belangrijkste gezondheidsparameters bij FM -patiënten kunnen verbeteren, wat momenteel onbekend is. De klinische richtlijnen voor deze patiënten missen specifieke informatie over lichamelijke activiteit en lichaamsbeweging, wat het vermogen van het gezondheidszorgsysteem beperkt om deze populatie ten goede te komen. Op basis van bewijs over veel vergelijkbare populaties kan worden bevestigd dat lichaamsbeweging een enorm potentieel heeft om kritische markers bij patiënten met FH te verbeteren. Een andere nieuwigheid van de UPPA-FH-studie is het ontrafelen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de effecten van lichaamsbeweging, waaronder inflammatoire markers, oxidatieve stress en de metabolomische handtekening. Ten slotte zal ook een nieuwheid van deze studie zijn om de veiligheid van matige en hoge intensiteitsoefeningen in deze speciale populatie van een hoog CV -risico aan te pakken door gedetailleerde informatie te bieden over de nadelige effecten van de interventies; Het ontbreken van nadelige effecten die rapporteren in oefenproeven is een veel voorkomend probleem dat deze studie duidelijk zal aanpakken. Al met al, via een zeer samenwerkings -Y multidisciplinair onderzoeksbenaderingsteam en ontwerp, zal deze studie bijdragen aan het verbeteren van het huidige beheer van FH -patiënten en zal het toestaan ​​om de redenen te begrijpen waarom lichaamsbeweging gunstig is in deze genetische toestand.