Formation d'intervalle à haute intensité dans le traitement de l'hypercholestérolémie familiale (UPPA-FH) (UPPA-FH)

L'hypercholestérolémie familiale (FH) est un trouble héréditaire caractérisé par des niveaux élevés de cholestérol LDL et un risque accru d'athérosclérose et de maladie cardiovasculaire prématurée. D'un point de vue clinique, les patients FH ont besoin d'une gestion et d'une surveillance à vie de leur taux de cholestérol et peuvent nécessiter plusieurs médicaments pour contrôler leur taux de cholestérol, conduisant à une utilisation accrue des soins de santé et à des coûts. D'un point de vue économique, les coûts à vie de la gestion de la FH peuvent être importants et peuvent inclure le coût des médicaments, des tests de diagnostic et des hospitalisations pour les événements cardiovasculaires. En Espagne, la FH représente un lourd fardeau pour le système de soins de santé, avec des coûts directs de 37 299 000 €, des coûts indirects (en raison de la perte de productivité du travail) de 50 049 000 €, et en moyenne 25 ans de vie perdue pour la productivité du travail. Du point de vue de la santé publique, la FH affecte environ 25 millions de personnes dans le monde qui courent un risque accru de mortalité prématurée, faisant de la FH un problème de santé publique important.

L'hypercholestérolémie est l'un des principaux facteurs de risque vasculaires (VRF) liés au développement de maladies cardiovasculaires (MCV), principalement d'infarctus du myocarde (IM) et d'AVC, les principales causes de la mortalité mondiale au cours des dernières décennies. Il est important de noter que les patients atteints de FH présentent une prévalence accrue de MCV à un âge très précoce (44 ans en moyenne) et, par rapport à la population générale, les patients atteints de FH ont un risque de 13,2 fois plus élevé de développer une MCV athérosclérotique; Plus précisément, jusqu'à 50% des hommes et 30% des femmes atteintes de FH subiront un IM avant l'âge de 60 ans. L'athérosclérose est un processus complexe qui implique un dysfonctionnement endothélial, une inflammation ou un stress oxydatif. La présence de l'athérosclérose peut être évaluée avec la tomographie par émission de positrons (TEP), qui a montré une grande capacité à prédire le développement de la plaque athérosclérotique et des événements cardiovasculaires même après la prise en compte de la VRF classique, il est donc utilisé comme méthode de diagnostic précoce de Athérosclérose subclinique chez les patients atteints de maladies pro-inflammatoires chroniques. Par conséquent, l'utilisation de PET ainsi que divers marqueurs plasmatiques de l'inflammation chez les patients atteints de FH (y compris la protéine C-réactive, [CRP], l'interleukine 10 [IL10], le LDL oxydé [OxLDL] et la molécule d'adhésion intracellulaire 1 [ICAM1]) et la molécule d'adhésion intracellulaire 1 [ICAM1]) , pourrait permettre la détection d'une maladie athérosclérotique aux premiers stades. Par conséquent, comprendre de nouveaux marqueurs qui permettent une identification précoce de l'athérosclérose subclinique, ainsi que des stratégies de réduction du VRF associé à la FH, sont des cibles clés de ces patients.

Le traitement de l'hypercholestérolémie est principalement basé sur des thérapies pharmacologiques telles que les statines, l'ézétimibe et les anticorps monoclonaux, ce qui peut diminuer les taux de cholestérol LDL jusqu'à 60%. Cependant, le taux de réalisation des objectifs de cholestérol LDL fixés par les directives de pratique clinique est faible (30 à 40%) en raison d'une mauvaise tolérance à des doses élevées de statines et d'autres raisons. Surtout, de nouveaux facteurs de risque tels que l'inflammation vasculaire chronique et le stress oxydatif sont maintenant pris en compte dans l'étiologie des MCV athérosclérotiques au-delà des taux de cholestérol LDL. Par conséquent, de nouvelles approches de traitement sont nécessaires pour aborder le traitement de la FH en tant que préoccupation importante de santé publique.

Pour tout ce qui précède, démêler le rôle des facteurs de protection potentiels et des interventions qui pourraient améliorer considérablement le profil cardiométabolique et réduire le risque de morbi dans cette population, ainsi que les mécanismes impliqués, est d'un large intérêt de santé clinique et publique.

Le projet UPPA-FH démêlera le rôle de l'activité physique et différentes interventions d'exercice sur les marqueurs de santé critiques chez les hommes et les femmes atteintes de FH et étudieront les mécanismes par lesquels ces effets sont produits. Par exemple, si les effets de l'exercice sont médiés par des changements dans la signature métabolomique liés aux lipides sanguins seront explorés. Cela permettra à I) les institutions internationales d'élaborer des directives cliniques, notamment l'exercice comme traitement de première intention pour la gestion de FH et II) pour s'effondrer (pour la première fois) les mécanismes potentiels derrière les effets de l'exercice dans cette population.

L'activité physique et la forme physique sont des marqueurs de santé forts qui sont positivement et fortement associés à la survie dans la population générale et chez les patients atteints de MCV. Cependant, le rôle de l'activité physique sur les marqueurs de la progression de l'athérosclérose, de l'inflammation, de la fonction endothéliale et d'autres facteurs de risque de MCV chez les patients atteints de FH n'a pas été exploré et fournirait un cadre pour les interventions de promotion de l'activité physique ciblée. De même, le CRF est associé à un meilleur profil lipidique, à des taux plus faibles de VRF pro-athérosclérotique (hypertension, diabète) et à moins d'athérosclérose subclinique dans différentes populations et est associé à un risque plus faible de décès de toutes les causes et à un risque plus faible de décès par Maladies cardiovasculaires (CVD). Le CRF s'est également avéré être un meilleur prédicteur de la mortalité que les autres facteurs de risque vasculaires traditionnels (VRF), tels que l'hypercholestérolémie, l'hypertension, le tabagisme ou le diabète de type 2. Chez les hommes atteints d'hypercholestérolémie, une forme cardiorespiratoire plus élevée (CRF) est associée à un risque jusqu'à 45% plus faible de mortalité des MCV, indépendamment des autres facteurs de risque cliniques, ce qui souligne l'importance du CRF dans la prévention primaire des MCV chez les patients atteints d'hypercholestérolémie. Par conséquent, l'exploration de la valeur du CRF en tant que marqueur de la santé chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale (FH) et comment les interventions de l'exercice peuvent améliorer le CRF est d'une valeur scientifique élevée et clinique.

Bien que les interventions d'exercice puissent réduire l'inflammation, le stress oxydatif et améliorer la fonction endothéliale dans différentes populations et constituer une thérapie rentable avec des avantages similaires au traitement pharmacologique pour réduire la mortalité CV et toutes causes causées, ses effets chez les patients atteints de FH n'ont pas été abordés auparavant. L'UPPA-FH démêlera le rôle de l'entraînement à intervalles à haute intensité (HIIT) par rapport à l'entraînement continu de intensité modérée (MICT) sur la forme cardiorespiratoire et le cours de l'athérosclérose chez les hommes et les femmes atteintes de FH. Ces interventions se sont révélées efficaces pour améliorer le CRF et améliorer les facteurs de risque de MCV, et le HIIT s'est avéré être une intervention économe en temps qui augmente l'adhésion en raison du temps limité nécessaire et des avantages cliniquement pertinents chez les patients avec et sans MCV . Les protocoles HIIT améliorent également la fonction anthropométrique, métabolique et vasculaire chez les personnes atteintes de diabète de type 1, de diabète de type 2, de maladie coronarienne, d'obésité ou de population générale. En outre, le HIIT s'est avéré être sûr chez les patients présentant un risque CV élevé, tels que ceux atteints de maladie coronarienne et d'insuffisance cardiaque, lorsqu'ils sont développés dans des environnements supervisés.

Déverrouiller l'impact de l'activité physique et de la forme physique Le développement de l'athérosclérose et la signature métabolomique unique des hommes et des femmes atteintes de FH est un objectif clé de cette proposition. Mais nous ne nous arrêtons pas là. Le projet UPPA-FH va plus loin pour découvrir les effets spécifiques de différentes interventions et régimes d'exercice sur les marqueurs de santé clés pour la FH, tels que la forme cardiorespiratoire et l'athérosclérose, et pour comprendre les mécanismes sous-jacents de ces avantages. Cette proposition a le potentiel de faire des découvertes révolutionnaires qui ouvriront la voie à des interventions futures et à l'élaboration de directives cliniques, y compris des recommandations d'exercice pour les patients FH, qui font actuellement défaut.

La nouveauté de cette proposition repose sur la découverte de la mesure dans laquelle l'exercice peut améliorer les paramètres de santé clés chez les patients FM, ce qui est actuellement inconnu. Les lignes directrices cliniques pour ces patients manquent d'informations spécifiques sur l'activité physique et l'exercice, ce qui limite la capacité du système de santé à bénéficier à cette population. Sur la base de preuves sur de nombreuses populations similaires, on peut affirmer que l'exercice a un énorme potentiel pour améliorer les marqueurs critiques chez les patients atteints de FH. Une autre nouveauté de l'étude UPPA-FH consiste à démêler les mécanismes sous-jacents aux effets de l'exercice, y compris les marqueurs inflammatoires, le stress oxydatif et la signature métabolomique. Enfin, une nouveauté de cette étude sera également de traiter la sécurité d'un exercice modéré et à haute intensité dans cette population spéciale de risque CV élevé en fournissant des informations détaillées sur les effets néfastes des interventions; L'absence d'effets indésirables signalant des essais d'exercices est un problème très courant que cette étude abordera clairement. Dans l'ensemble, grâce à une équipe et à une conception d'approche et de conception de recherche multidisciplinaires hautement collaboratives, cette étude contribuera à améliorer la gestion actuelle des patients FH et permettra de comprendre les raisons pour lesquelles l'exercice est bénéfique dans cette condition génétique.