Intervaltræning med høj intensitet i behandlingen af ​​familiær hypercholesterolæmi (UPPA-FH) (UPPA-FH)

Familiel hypercholesterolæmi (FH) er en arvelig lidelse, der er kendetegnet ved høje niveauer af LDL -kolesterol og en øget risiko for åreforkalkning og for tidlig hjerte -kar -sygdom. Fra et klinisk perspektiv kræver FH -patienter livslang styring og overvågning af deres kolesterolniveauer og kan kræve flere medicin for at kontrollere deres kolesterolniveauer, hvilket fører til øget udnyttelse af sundhedsydelser og omkostninger. Fra et økonomisk perspektiv kan levetidsomkostningerne ved styring af FH være betydelige og kan omfatte omkostningerne til medicin, diagnostiske tests og indlæggelser for hjerte -kar -begivenheder. I Spanien repræsenterer FH en tung byrde for sundhedsvæsenet med direkte omkostninger på 37.299.000 €, indirekte omkostninger (på grund af tab af arbejdsproduktivitet) på 50.049.000 € og et gennemsnit på 25 års levetid mistet justeret for arbejdsproduktivitet. Fra et folkesundhedsperspektiv påvirker FH omkring 25 millioner mennesker over hele verden, der har en øget risiko for for tidlig dødelighed, hvilket gør FH til en betydelig bekymring for folkesundheden.

Hypercholesterolæmi er en af ​​de vigtigste vaskulære risikofaktorer (VRF) relateret til udviklingen af ​​hjerte -kar -sygdomme (CVD), hovedsageligt myokardieinfarkt (MI) og slagtilfælde, de vigtigste årsager til global dødelighed i de sidste årtier. Det er vigtigt at bemærke, at patienter med FH udgør en øget forekomst af CVD i en meget tidlig alder (i gennemsnit 44 år) og i sammenligning med den generelle befolkning har patienter med FH en 13,2 gange højere risiko for at udvikle aterosklerotisk CVD; Specifikt vil op til 50% af mændene og 30% af kvinder med FH lide en MI inden 60 år. Aterosklerose er en kompleks proces, der involverer endotel -dysfunktion, betændelse eller oxidativ stress. Tilstedeværelsen af ​​åreforkalkning kan vurderes med positronemissionstomografi (PET), som har vist en høj evne til at forudsige udviklingen af ​​aterosklerotisk plak og kardiovaskulære begivenheder, selv efter overvejelsen af ​​klassisk VRF, så det bruges som en metode til tidlig diagnose af Subklinisk aterosklerose hos patienter med kroniske proinflammatoriske sygdomme. Derfor anvendes brugen af ​​PET sammen med forskellige plasmamarkører for inflammation hos patienter med FH (inklusive C-reaktivt protein, [CRP], interleukin 10 [IL10], oxideret LDL [OxLDL] og den intracellulære adhæsionsmolekyle 1 [icam1]) , kunne tillade påvisning af aterosklerotisk sygdom i de meget tidlige stadier. Følgelig er forståelse af nye markører, der tillader tidlig identifikation af subklinisk aterosklerose, såvel som strategier til reduktion af VRF, der er forbundet med FH, centrale mål hos disse patienter.

Behandlingen af ​​hypercholesterolæmi er primært baseret på farmakologiske terapier, såsom statiner, ezetimibe og monoklonale antistoffer, hvilket kan reducere LDL -kolesterolniveauer med op til 60%. Imidlertid er hastigheden for opnåelse af LDL-kolesterolmål, der er sat efter retningslinjer for klinisk praksis, lav (30-40%) på grund af dårlig tolerance over for høje doser af statiner og andre grunde. Det er vigtigt, at nye risikofaktorer, såsom kronisk vaskulær inflammation og oxidativ stress, nu overvejes i etiologien af ​​aterosklerotisk CVD ud over LDL -kolesterolniveauer. Derfor er der behov for nye behandlingsmetoder for at tackle behandlingen af ​​FH som et vigtigt folkesundhedsmæssigt bekymring.

For alt det ovenstående, at afsløre rollen som potentielle beskyttende faktorer og interventioner, der kan forbedre den kardiometaboliske profil markant og reducere risikoen for morbi-dødelighed i denne population, såvel som de involverede mekanismer, er af bred klinisk og folkesundhedsinteresse.

UPPA-FH-projektet afslører rollen som fysisk aktivitet og forskellige træningsinterventioner på kritiske sundhedsmarkører hos mænd og kvinder med FH og vil undersøge de mekanismer, hvormed disse effekter produceres. For eksempel, om virkningerne af træning er formidlet af ændringer i den metabolomiske signatur relateret til blodlipider vil blive undersøgt. Dette vil gøre det muligt for i) internationale institutioner at udvikle kliniske retningslinjer, herunder træning som en førstelinjebehandling til styring af FH og II) til at løsne (for første gang) de potentielle mekanismer bag virkningen af ​​træning i denne population.

Fysisk aktivitet og fysisk kondition er stærke sundhedsmarkører, der er positivt og stærkt forbundet med overlevelse i den generelle befolkning og hos patienter med CVD. Imidlertid er rollen som fysisk aktivitet på markører for ateroskleroseprogression, betændelse, endotelfunktion og andre CVD -risikofaktorer hos patienter med FH ikke blevet undersøgt og ville give en ramme for målrettede promoveringsinterventioner for fysisk aktivitet. Tilsvarende er CRF forbundet med en bedre lipidprofil, lavere satser på pro-aterosklerotisk VRF (hypertension, diabetes) og mindre subklinisk aterosklerose i forskellige populationer og er forbundet med en lavere risiko for død fra alle årsager og en lavere risiko for dødsfald fra Kardiovaskulære sygdomme (CVD). CRF har også vist sig at være en bedre forudsigelse af dødelighed end andre traditionelle vaskulære risikofaktorer (VRF), såsom hypercholesterolæmi, hypertension, rygning eller type 2 -diabetes. Hos mænd med hypercholesterolæmi er højere kardiorespiratorisk fitness (CRF) forbundet med op til 45% lavere risiko for CVD -dødelighed, uafhængig af andre kliniske risikofaktorer, som understreger betydningen af ​​CRF i den primære forebyggelse af CVD hos patienter med hypercholesterolæmi. Derfor undersøger værdien af ​​CRF som en markør for sundhed hos patienter med familiær hypercholesterolæmi (FH), og hvordan træningsinterventioner kan forbedre CRF, er af høj videnskabelig og klinisk værdi.

Selvom træningsinterventioner kan reducere betændelse, oxidativ stress og forbedre endotelfunktionen i forskellige populationer og er en omkostningseffektiv terapi med lignende fordele som farmakologisk behandling til reduktion af CV og all-årsagsdødelighed, er dens virkninger hos patienter med FH ikke blevet behandlet før. UPPA-FH afslører rollen som højintensitetsintervaltræning (HIIT) versus moderat intensitet kontinuerlig træning (MICT) på kardiorespiratorisk fitness og forløbet af åreforkalkning hos mænd og kvinder med FH. Disse interventioner har vist sig at være effektive til at forbedre CRF og forbedre CVD-risikofaktorer, og HIIT har vist sig at være en tidseffektiv indgriben, der øger overholdelse på grund af den begrænsede mængde tid og de klinisk relevante fordele hos patienter med og uden CVD . HIIT -protokoller forbedrer også antropometrisk, metabolisk og vaskulær funktion hos mennesker med type 1 -diabetes, type 2 -diabetes, koronar sygdom, fedme eller den generelle population. Derudover har HIIT vist sig at være sikker hos patienter med høj CV -risiko, såsom dem med koronar sygdom og hjertesvigt, når de udvikles i overvågede miljøer.

At låse op, hvordan fysisk aktivitet og fitness påvirker udviklingen af ​​åreforkalkning og den unikke metabolomiske signatur af mænd og kvinder med FH, er et centralt mål for dette forslag. Men vi stopper ikke der. UPPA-FH-projektet går et skridt videre for at afsløre de specifikke effekter af forskellige træningsinterventioner og regimer på nøgle sundhedsmarkører til FH, såsom kardiorespiratorisk kondition og åreforkalkning og for at forstå de underliggende mekanismer til disse fordele. Dette forslag har potentialet til at gøre gennembrud opdagelser, der vil bane vejen for fremtidige interventioner og til at udvikle kliniske retningslinjer, herunder træningsanbefalinger til FH -patienter, som i øjeblikket mangler.

Nyheden i dette forslag er afhængig af at opdage, i hvilket omfang træning kan forbedre de vigtigste sundhedsparametre hos FM -patienter, som i øjeblikket er ukendt. De kliniske retningslinjer for disse patienter mangler specifik information om fysisk aktivitet og træning, hvilket begrænser sundhedsvæsenets evne til at gavne denne population. Baseret på bevis på mange lignende populationer kan det bekræftes, at træning har et enormt potentiale til at forbedre kritiske markører hos patienter med FH. En anden nyhed i UPPA-FH-undersøgelsen er at afsløre de mekanismer, der ligger til grund for virkningen af ​​træning, herunder inflammatoriske markører, oxidativ stress og den metabolomiske signatur. Endelig vil også en nyhed i denne undersøgelse være at tackle sikkerheden ved moderat og høj intensitetsøvelse i denne specielle population af høj CV -risiko ved at give detaljerede oplysninger om de skadelige virkninger af interventionerne; Manglen på bivirkninger, der rapporteres i træningsforsøg, er et meget almindeligt spørgsmål, som denne undersøgelse helt klart vil løse. Alt i alt, gennem et meget samarbejdende Y multidisciplinært forskningsmetode -team og design, vil denne undersøgelse bidrage til at forbedre den aktuelle styring af FH -patienter og vil give mulighed for at forstå grundene til, at træning er gavnlig i denne genetiske tilstand.