Allenamento a intervalli ad alta intensità nel trattamento dell'ipercolesterolemia familiare (UPPA-FH) (UPPA-FH)

L'ipercolesterolemia familiare (FH) è un disturbo ereditario caratterizzato da alti livelli di colesterolo LDL e un aumentato rischio di aterosclerosi e malattie cardiovascolari premature. Dal punto di vista clinico, i pazienti con FH richiedono la gestione per tutta la vita e il monitoraggio dei loro livelli di colesterolo e possono richiedere più farmaci per controllare i loro livelli di colesterolo, portando ad un aumento dell'utilizzo e dei costi sanitari. Dal punto di vista economico, i costi a vita della gestione di FH possono essere significativi e possono includere il costo dei farmaci, dei test diagnostici e dei ricoveri per eventi cardiovascolari. In Spagna, FH rappresenta un pesante onere per il sistema sanitario, con costi diretti di 37.299.000 €, costi indiretti (a causa della perdita della produttività del lavoro) di 50.049.000 € e una media di 25 anni di vita persi adeguati per la produttività del lavoro. Dal punto di vista della salute pubblica, FH colpisce circa 25 milioni di persone in tutto il mondo che sono ad aumentato rischio di mortalità prematura, rendendo FH una significativa preoccupazione per la salute pubblica.

L'ipercolesterolemia è uno dei principali fattori di rischio vascolare (VRF) correlati allo sviluppo di malattie cardiovascolari (CVD), principalmente infarto miocardico (MI) e ictus, le principali cause della mortalità globale negli ultimi decenni. È importante notare che i pazienti con FH presentano una maggiore prevalenza di CVD in media (44 anni in media) e, rispetto alla popolazione generale, i pazienti con FH hanno un rischio 13,2 volte maggiore di sviluppare CVD aterosclerotico; In particolare, fino al 50% degli uomini e il 30% delle donne con FH subiranno un MI prima dei 60 anni. L'aterosclerosi è un processo complesso che coinvolge disfunzione endoteliale, infiammazione o stress ossidativo. La presenza di aterosclerosi può essere valutata con la tomografia a emissione di positroni (PET), che ha mostrato un'alta capacità di prevedere lo sviluppo di placca aterosclerotica e eventi cardiovascolari anche dopo la considerazione del VRF classico, quindi è usato come metodo di diagnosi precoce di Aterosclerosi subclinica in pazienti con malattie proinfiammatorie croniche. Pertanto, l'uso di PET insieme a vari marcatori plasmatici di infiammazione in pazienti con FH (compresa la proteina C-reattiva, [CRP], l'interleuchina 10 [IL10], LDL ossidato [OxLDL] e la molecola di adesione intracellulare 1 [ICAM1]) , potrebbe consentire il rilevamento di malattie aterosclerotiche nelle prime fasi. Di conseguenza, comprendere nuovi marcatori che consentono l'identificazione precoce dell'aterosclerosi subclinica, nonché le strategie per ridurre il VRF associato a FH, sono obiettivi chiave in questi pazienti.

Il trattamento dell'ipercolesterolemia si basa principalmente su terapie farmacologiche come statine, ezetimibe e anticorpi monoclonali, che possono ridurre i livelli di colesterolo LDL fino al 60%. Tuttavia, il tasso di raggiungimento degli obiettivi di colesterolo LDL fissato dalle linee guida per la pratica clinica è basso (30-40%) a causa della scarsa tolleranza alle alte dosi di statine e altri motivi. È importante sottolineare che nuovi fattori di rischio come l'infiammazione vascolare cronica e lo stress ossidativo sono ora considerati nell'eziologia del CVD aterosclerotico oltre i livelli di colesterolo LDL. Di conseguenza, sono necessari nuovi approcci terapeutici per affrontare il trattamento di FH come importante preoccupazione per la salute pubblica.

Per tutto quanto sopra, svelare il ruolo di potenziali fattori protettivi e interventi che potrebbero migliorare significativamente il profilo cardiometabolico e ridurre il rischio di mortalità morbi in questa popolazione, nonché i meccanismi coinvolti, è di ampio interesse clinico e pubblico.

Il progetto UPPA-FH svelerà il ruolo dell'attività fisica e diversi interventi di esercizio sui marcatori di salute critici negli uomini e nelle donne con FH e studierà i meccanismi con cui vengono prodotti questi effetti. Ad esempio, se gli effetti dell'esercizio sono mediati dai cambiamenti nella firma metabolomica relativa ai lipidi nel sangue. Ciò consentirà a i) istituzioni internazionali di sviluppare linee guida cliniche tra cui l'esercizio fisico come trattamento di prima linea per la gestione di FH e II) di svelare (per la prima volta) i potenziali meccanismi alla base degli effetti dell'esercizio in questa popolazione.

L'attività fisica e l'idoneità fisica sono forti marcatori di salute che sono positivamente e fortemente associati alla sopravvivenza nella popolazione generale e nei pazienti con CVD. Tuttavia, il ruolo dell'attività fisica sui marcatori di progressione dell'aterosclerosi, infiammazione, funzione endoteliale e altri fattori di rischio CVD nei pazienti con FH non è stato esplorato e fornirebbe un quadro per gli interventi di promozione dell'attività fisica mirati. Allo stesso modo, CRF è associato a un profilo lipidico migliore, tassi più bassi di VRF pro-con-aterosclerotico (ipertensione, diabete) e aterosclerosi meno subclinica in diverse popolazioni ed è associato a un minor rischio di morte da tutte le cause e un rischio inferiore di morte da Malattie cardiovascolari (CVD). È stato anche dimostrato che CRF è un predittore migliore della mortalità rispetto ad altri tradizionali fattori di rischio vascolare (VRF), come ipercolesterolemia, ipertensione, fumo o diabete di tipo 2. Negli uomini con ipercolesterolemia, una maggiore forma cardiorespiratoria (CRF) è associata a un rischio inferiore fino al 45% di mortalità CVD, indipendentemente da altri fattori di rischio clinico, che sottolinea l'importanza della CRF nella prevenzione primaria del CVD nei pazienti con ipercolesterolemia. Pertanto, esplorare il valore della CRF come marker di salute nei pazienti con ipercolesterolemia familiare (FH) e in che modo gli interventi di esercizio possono migliorare la CRF ha un alto valore scientifico e clinico.

Sebbene gli interventi di esercizi possano ridurre l'infiammazione, lo stress ossidativo e migliorare la funzione endoteliale in diverse popolazioni ed è una terapia economica con benefici simili al trattamento farmacologico nella riduzione della mortalità CV e per tutte le cause, i suoi effetti nei pazienti con FH non sono stati affrontati prima. L'UPPA-FH svelerà il ruolo dell'allenamento a intervalli ad alta intensità (HIIT) rispetto all'allenamento continuo di intensità moderata (MICT) sulla forma fisica cardiorespiratoria e al decorso dell'aterosclerosi negli uomini e nelle donne con FH. Questi interventi si sono rivelati efficaci nel migliorare la CRF e nel migliorare i fattori di rischio CVD, e HIIT ha dimostrato di essere un intervento efficiente nel tempo che aumenta l'adesione a causa del tempo limitato necessario e dei benefici clinicamente rilevanti nei pazienti con e senza CVD . I protocolli HIIT migliorano anche la funzione antropometrica, metabolica e vascolare nelle persone con diabete di tipo 1, diabete di tipo 2, malattia coronarica, obesità o popolazione generale. Inoltre, HIIT ha dimostrato di essere sicuro nei pazienti con elevato rischio CV, come quelli con malattia coronarica e insufficienza cardiaca, se sviluppato in ambienti supervisionati.

Sbloccare il modo in cui l'attività fisica e la forma fisica influiscono sullo sviluppo dell'aterosclerosi e la firma metabolomica unica di uomini e donne con FH è un obiettivo chiave di questa proposta. Ma non ci stiamo fermando lì. Il progetto UPPA-FH fa un ulteriore passo avanti per scoprire gli effetti specifici di diversi interventi di esercizi e regimi sui marcatori di salute chiave per FH, come la forma fisica cardiorespiratoria e l'aterosclerosi e per comprendere i meccanismi sottostanti per questi benefici. Questa proposta ha il potenziale per fare scoperte rivoluzionarie che apriranno la strada a interventi futuri e per lo sviluppo di linee guida cliniche, comprese le raccomandazioni di esercizio per i pazienti FH, che sono attualmente carenti.

La novità di questa proposta si basa sulla scoperta della misura in cui l'esercizio può migliorare i parametri di salute chiave nei pazienti con FM, che è attualmente sconosciuto. Le linee guida cliniche per questi pazienti mancano di informazioni specifiche sull'attività fisica e sull'esercizio fisico, il che limita la capacità del sistema sanitario di beneficiare di questa popolazione. Sulla base di prove su molte popolazioni simili, si può affermare che l'esercizio fisico ha un enorme potenziale per migliorare i marcatori critici nei pazienti con FH. Un'altra novità dello studio UPPA-FH è quella di svelare i meccanismi alla base degli effetti dell'esercizio, tra cui marcatori infiammatori, stress ossidativo e firma metabolomica. Infine, anche una novità di questo studio sarà quella di affrontare la sicurezza dell'esercizio moderato e ad alta intensità in questa popolazione speciale ad alto rischio CV fornendo informazioni dettagliate sugli effetti avversi degli interventi; La mancanza di effetti avversi che segnala nelle prove di allenamento è un problema molto comune che questo studio affronterà chiaramente. Tutto sommato, attraverso un team di approccio di ricerca multidisciplinare Y altamente collaborativo, questo studio contribuirà a migliorare l'attuale gestione dei pazienti FH e consentirà di comprendere i motivi per cui l'esercizio fisico è benefico in questa condizione genetica.