Intervalltrening med høy intensitet i behandlingen av familiær hyperkolesterolemi (UPPA-FH) (UPPA-FH)

Familiehyperkolesterolemi (FH) er en arvelig lidelse preget av høye nivåer av LDL -kolesterol og økt risiko for aterosklerose og for tidlig hjerte- og karsykdommer. Fra et klinisk perspektiv krever FH -pasienter livslang behandling og overvåking av kolesterolnivået og kan kreve flere medisiner for å kontrollere kolesterolnivået, noe som fører til økt bruk av helsetjenester og kostnader. Fra et økonomisk perspektiv kan levetidskostnadene ved å håndtere FH være betydelige og kan inkludere kostnadene for medisiner, diagnostiske tester og sykehusinnleggelser for kardiovaskulære hendelser. I Spania representerer FH en tung belastning for helsevesenet, med direkte kostnader på 37.299.000 €, indirekte kostnader (på grunn av tap av arbeidsproduktivitet) på 50.049.000 €, og et gjennomsnitt på 25 års levetid som er tapt til justert for arbeidsproduktivitet. Fra et folkehelseperspektiv påvirker FH rundt 25 millioner mennesker over hele verden som har økt risiko for for tidlig dødelighet, noe som gjør FH til et betydelig folkehelseproblem.

Hyperkolesterolemi er en av de viktigste vaskulære risikofaktorene (VRF) relatert til utvikling av hjerte- og karsykdommer (CVD), hovedsakelig hjerteinfarkt (MI) og hjerneslag, de viktigste årsakene til global dødelighet de siste tiårene. Det er viktig å merke seg at pasienter med FH har økt forekomst av CVD i en veldig tidlig alder (44 år i gjennomsnitt), og i forhold til den generelle befolkningen har pasienter med FH en 13,2 ganger høyere risiko for å utvikle aterosklerotisk CVD; Spesielt vil opptil 50% av mennene og 30% av kvinnene med FH lide en MI før fylte 60 år. Aterosklerose er en kompleks prosess som involverer endotelial dysfunksjon, betennelse eller oksidativt stress. Tilstedeværelsen av aterosklerose kan vurderes med positronemisjonstomografi (PET), som har vist en høy evne til å forutsi utvikling av aterosklerotisk plakk og kardiovaskulære hendelser selv etter vurderingen av klassisk VRF, så den brukes som en metode for tidlig diagnose av Subklinisk aterosklerose hos pasienter med kroniske proinflammatoriske sykdommer. Derfor ble bruken av PET sammen med forskjellige plasmamarkører av betennelse hos pasienter med FH (inkludert C-reaktivt protein, [CRP], Interleukin 10 [IL10], oksidert LDL [OXLDL], og det intracellulære adhesjonsmolekylet 1 [ICAM1]) , kan tillate påvisning av aterosklerotisk sykdom i de veldig tidlige stadiene. Følgelig er forståelse av nye markører som tillater tidlig identifisering av subklinisk aterosklerose, samt strategier for å redusere VRF assosiert med FH, viktige mål hos disse pasientene.

Behandlingen av hyperkolesterolemi er først og fremst basert på farmakologiske terapier som statiner, ezetimibe og monoklonale antistoffer, noe som kan redusere LDL -kolesterolnivået med opptil 60%. Imidlertid er frekvensen av å oppnå LDL-kolesterolmål satt av retningslinjer for klinisk praksis lav (30-40%) på grunn av dårlig toleranse for høye doser av statiner og andre årsaker. Det er viktig at nye risikofaktorer som kronisk vaskulær betennelse og oksidativt stress nå vurderes i etiologien til aterosklerotisk CVD utover LDL -kolesterolnivå. Følgelig er det nødvendig med nye behandlingsmetoder for å adressere behandlingen av FH som et viktig folkehelseproblem.

For alle de ovennevnte, å avdekke rollen til potensielle beskyttelsesfaktorer og intervensjoner som kan forbedre den kardiometabolske profilen betydelig og redusere risikoen for morbi-dødelighet i denne populasjonen, så vel som mekanismene som er involvert, er av bred klinisk og folkehelseinteresse.

UPPA-FH-prosjektet vil avdekke rollen som fysisk aktivitet og forskjellige treningsintervensjoner på kritiske helsemarkører hos menn og kvinner med FH og vil studere mekanismene som disse effektene blir produsert. For eksempel om effekten av trening er formidlet av endringer i den metabolomiske signaturen relatert til blodlipider vil bli utforsket. Dette vil gjøre det mulig for i) internasjonale institusjoner å utvikle kliniske retningslinjer inkludert trening som en førstelinjebehandling for håndtering av FH og II) å avdekke (for første gang) de potensielle mekanismene bak effekten av trening i denne befolkningen.

Fysisk aktivitet og fysisk form er sterke helsemarkører som er positivt og sterkt assosiert med overlevelse i den generelle befolkningen og hos pasienter med CVD. Imidlertid har rollen til fysisk aktivitet på markører for ateroskleroseprogresjon, betennelse, endotelfunksjon og andre CVD -risikofaktorer hos pasienter med FH ikke blitt utforsket og vil gi et rammeverk for målrettet inngrep i fysisk aktivitet. Tilsvarende er CRF assosiert med en bedre lipidprofil, lavere frekvenser av pro-aterosklerotisk VRF (hypertensjon, diabetes) og mindre subklinisk aterosklerose i forskjellige populasjoner og er assosiert med en lavere risiko for død av alle årsaker og lavere risiko for død fra død fra døden fra døden fra døden fra døden Kardiovaskulære sykdommer (CVD). CRF har også vist seg å være en bedre prediktor for dødelighet enn andre tradisjonelle vaskulære risikofaktorer (VRF), for eksempel hyperkolesterolemi, hypertensjon, røyking eller diabetes type 2. Hos menn med hyperkolesterolemi er høyere kardiorespiratorisk kondisjon (CRF) assosiert med opptil 45% lavere risiko for CVD -dødelighet, uavhengig av andre kliniske risikofaktorer, som understreker viktigheten av CRF i den primære forebyggingen av CVD hos pasienter med hyperkolesterolemi. Derfor å utforske verdien av CRF som en markør for helse hos pasienter med familiær hyperkolesterolemi (FH) og hvordan treningsintervensjoner kan forbedre CRF er av høy vitenskapelig og klinisk verdi.

Selv om treningsintervensjoner kan redusere betennelse, oksidativt stress og forbedre endotelfunksjonen i forskjellige populasjoner og er en kostnadseffektiv terapi med lignende fordeler som farmakologisk behandling for å redusere CV og dødelighet av alle årsaker, har dens effekter hos pasienter med FH ikke blitt adressert før. UPPA-FH vil avdekke rollen som høyintensiv intervalltrening (HIIT) kontra moderat intensitet kontinuerlig trening (MICT) på kardiorespiratorisk kondisjon og forløpet av åreforkalkning hos menn og kvinner med FH. Disse intervensjonene har vist seg å være effektive for å forbedre CRF og forbedre CVD-risikofaktorer, og HIIT har vist seg å være et tidsseffektivt inngrep som øker etterlevelsen på grunn av den begrensede tiden som trengs og de klinisk relevante fordelene hos pasienter med og uten CVD . HIIT -protokoller forbedrer også antropometrisk, metabolsk og vaskulær funksjon hos personer med diabetes type 1, diabetes type 2, koronarsykdom, overvekt eller den generelle befolkningen. Videre har HIIT vist seg å være trygg hos pasienter med høy CV -risiko, for eksempel de med koronarsykdom og hjertesvikt, når de utvikles i veiledede miljøer.

Å låse opp hvordan fysisk aktivitet og kondisjon påvirker utviklingen av åreforkalkning og den unike metabolomiske signaturen til menn og kvinner med FH er et sentralt mål for dette forslaget. Men vi stopper ikke der. UPPA-FH-prosjektet går et skritt videre for å avdekke de spesifikke effektene av forskjellige treningsintervensjoner og regimer på viktige helsemarkører for FH, for eksempel kardiorespiratorisk kondisjon og aterosklerose, og for å forstå de underliggende mekanismene for disse fordelene. Dette forslaget har potensial til å gjøre gjennombruddsfunn som vil bane vei for fremtidige intervensjoner og for å utvikle kliniske retningslinjer, inkludert treningsanbefalinger for FH -pasienter, som for øyeblikket mangler.

Nyheten i dette forslaget er avhengig av å oppdage i hvilken grad trening kan forbedre viktige helseparametere hos FM -pasienter, som foreløpig er ukjent. De kliniske retningslinjene for disse pasientene mangler spesifikk informasjon om fysisk aktivitet og trening, noe som begrenser helsevesenets evne til å komme denne befolkningen til gode. Basert på bevis på mange lignende populasjoner, kan det bekreftes at trening har et stort potensial for å forbedre kritiske markører hos pasienter med FH. En annen nyhet i UPPA-FH-studien er å avdekke mekanismene som ligger til grunn for effekten av trening, inkludert inflammatoriske markører, oksidativt stress og den metabolomiske signaturen. Til slutt vil også en nyhet i denne studien være å adressere sikkerheten til moderat og høy intensitetsøvelse i denne spesielle populasjonen med høy CV -risiko ved å gi detaljert informasjon om de negative effektene av intervensjonene; Mangelen på rapportering av bivirkninger i treningsforsøk er et veldig vanlig spørsmål som denne studien tydelig vil ta opp. Alt i alt, gjennom et meget samarbeidende y Multidisciplinary Research Approach Team and Design, vil denne studien bidra til å forbedre den nåværende behandlingen av FH -pasienter, og vil tillate å forstå årsakene til at trening er gunstig i denne genetiske tilstanden.