Entrenamiento de intervalos de alta intensidad en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar (UPPA-FH) (UPPA-FH)

La hipercolesterolemia familiar (FH) es un trastorno heredado caracterizado por altos niveles de colesterol LDL y un mayor riesgo de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular prematura. Desde una perspectiva clínica, los pacientes con FH requieren el manejo de toda la vida y el monitoreo de sus niveles de colesterol y pueden requerir múltiples medicamentos para controlar sus niveles de colesterol, lo que lleva a una mayor utilización y costos de la atención médica. Desde una perspectiva económica, los costos de por vida de la gestión de la FH pueden ser significativos y pueden incluir el costo de los medicamentos, las pruebas de diagnóstico y las hospitalizaciones para eventos cardiovasculares. En España, FH representa una carga pesada para el sistema de atención médica, con costos directos de 37,299,000 €, costos indirectos (debido a la pérdida de productividad laboral) de 50,049,000 € y un promedio de 25 años de vida perdidos por productividad laboral. Desde una perspectiva de salud pública, la FH afecta a alrededor de 25 millones de personas en todo el mundo que tienen un mayor riesgo de mortalidad prematura, lo que hace de FH una preocupación significativa de salud pública.

La hipercolesterolemia es uno de los principales factores de riesgo vascular (VRF) relacionado con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV), principalmente infarto de miocardio (MI) y accidente cerebrovascular, las principales causas de mortalidad global en las últimas décadas. Es importante tener en cuenta que los pacientes con FH presentan una mayor prevalencia de ECV a una edad muy temprana (44 años en promedio) y, en comparación con la población general, los pacientes con FH tienen un riesgo de 13,2 veces mayor de desarrollar ECV aterosclerótica; Específicamente, hasta el 50% de los hombres y el 30% de las mujeres con FH sufrirán un MI antes de los 60 años. La aterosclerosis es un proceso complejo que involucra disfunción endotelial, inflamación o estrés oxidativo. La presencia de aterosclerosis se puede evaluar con tomografía de emisión de positrones (PET), que ha demostrado una alta capacidad para predecir el desarrollo de la placa aterosclerótica y los eventos cardiovasculares incluso después de la consideración de VRF clásico, por lo que se utiliza como método de diagnóstico temprano de aterosclerosis subclínica en pacientes con enfermedades proinflamatorias crónicas. Por lo tanto, el uso de PET junto con varios marcadores plasmáticos de inflamación en pacientes con FH (incluida la proteína C reactiva, [CRP], interleucina 10 [IL10], LDL oxidada [oxLDL] y la molécula de adhesión intracelular 1 [ICAM1]) , podría permitir la detección de enfermedad aterosclerótica en las primeras etapas. En consecuencia, la comprensión de los nuevos marcadores que permiten la identificación temprana de la aterosclerosis subclínica, así como las estrategias para reducir el VRF asociado con FH, son objetivos clave en estos pacientes.

El tratamiento de la hipercolesterolemia se basa principalmente en terapias farmacológicas como estatinas, ezetimiba y anticuerpos monoclonales, que pueden disminuir los niveles de colesterol LDL hasta en un 60%. Sin embargo, la tasa de alcance de los objetivos de colesterol LDL establecidos por las pautas de práctica clínica es baja (30-40%) debido a una tolerancia deficiente a altas dosis de estatinas y otras razones. Es importante destacar que los nuevos factores de riesgo, como la inflamación vascular crónica y el estrés oxidativo, ahora se consideran en la etiología de la ECV aterosclerótica más allá de los niveles de colesterol LDL. En consecuencia, se necesitan nuevos enfoques de tratamiento para abordar el tratamiento de la FH como una importante preocupación de salud pública.

A pesar de todo lo anterior, desentrañar el papel de posibles factores protectores e intervenciones que podrían mejorar significativamente el perfil cardiometabólico y reducir el riesgo de mortalidad Morbi en esta población, así como los mecanismos involucrados, es de gran interés clínico y de salud pública.

El proyecto UPPA-FH desentrañará el papel de la actividad física y las diferentes intervenciones de ejercicio en marcadores de salud críticos en hombres y mujeres con FH y estudiará los mecanismos por los cuales se producen estos efectos. Por ejemplo, se explorarán si los efectos del ejercicio están mediados por cambios en la firma metabolómica relacionada con los lípidos sanguíneos. Esto permitirá que i) las instituciones internacionales desarrollen pautas clínicas, incluido el ejercicio como tratamiento de primera línea para el manejo de FH y II) para desentrañar (por primera vez) los posibles mecanismos detrás de los efectos del ejercicio en esta población.

La actividad física y la aptitud física son fuertes marcadores de salud que se asocian positiva y fuertemente con la supervivencia en la población general y en pacientes con ECV. Sin embargo, el papel de la actividad física en los marcadores de la progresión de la aterosclerosis, la inflamación, la función endotelial y otros factores de riesgo de ECV en pacientes con FH no se han explorado y proporcionarían un marco para las intervenciones de promoción de la actividad física específicas. Del mismo modo, el CRF se asocia con un mejor perfil lipídico, tasas más bajas de VRF pro-idersclerótico (hipertensión, diabetes) y menos aterosclerosis subclínica en diferentes poblaciones y se asocia con un menor riesgo de muerte por todas las causas y un menor riesgo de muerte desde la muerte. Enfermedades cardiovasculares (CVD). También se ha demostrado que CRF es un mejor predictor de mortalidad que otros factores de riesgo vasculares tradicionales (VRF), como hipercolesterolemia, hipertensión, tabaquismo o diabetes tipo 2. En los hombres con hipercolesterolemia, una mayor aptitud cardiorrespiratoria (CRF) se asocia con un riesgo de mortalidad por ECV hasta un 45% menor, independiente de otros factores de riesgo clínico, lo que subraya la importancia de la CRF en la prevención primaria de ECV en pacientes con hipercolesterolemia. Por lo tanto, explorar el valor de CRF como un marcador de salud en pacientes con hipercolesterolemia familiar (FH) y cómo las intervenciones de ejercicio pueden mejorar la CRF es de alto valor científico y clínico.

Aunque las intervenciones de ejercicio pueden reducir la inflamación, el estrés oxidativo y mejorar la función endotelial en diferentes poblaciones y es una terapia rentable con beneficios similares al tratamiento farmacológico para reducir la CV y ​​la mortalidad por todas las causas, sus efectos en pacientes con FH no se han abordado antes. La UPPA-FH desentrañará el papel del entrenamiento de intervalos de alta intensidad (HIIT) versus entrenamiento continuo de intensidad moderada (MICT) en la aptitud cardiorrespiratoria y el curso de la aterosclerosis en hombres y mujeres con FH. Estas intervenciones han demostrado ser efectivas para mejorar la CRF y mejorar los factores de riesgo de ECV, y se ha demostrado que HIIT es una intervención de tiempo eficiente que aumenta la adherencia debido a la cantidad limitada de tiempo necesario y los beneficios clínicamente relevantes en pacientes con y sin ECV . Los protocolos HIIT también mejoran la función antropométrica, metabólica y vascular en personas con diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, enfermedad coronaria, obesidad o la población general. Además, se ha demostrado que HIIT es seguro en pacientes con alto riesgo de CV, como aquellos con enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca, cuando se desarrollan en entornos supervisados.

Desbloquear cómo la actividad física y el estado físico impactan el desarrollo de la aterosclerosis y la firma metabolómica única de hombres y mujeres con FH es un objetivo clave de esta propuesta. Pero no nos estamos deteniendo allí. El proyecto UPPA-FH va un paso más allá para descubrir los efectos específicos de las diferentes intervenciones y regímenes de ejercicio en los marcadores de salud clave para FH, como la aptitud cardiorrespiratoria y la aterosclerosis, y para comprender los mecanismos subyacentes para estos beneficios. Esta propuesta tiene el potencial de hacer descubrimientos innovadores que allanarán el camino para futuras intervenciones y para desarrollar pautas clínicas, incluidas las recomendaciones de ejercicio para pacientes con FH, que actualmente faltan.

La novedad de esta propuesta se basa en descubrir hasta qué punto el ejercicio puede mejorar los parámetros de salud clave en pacientes con FM, lo que actualmente es desconocido. Las pautas clínicas para estos pacientes carecen de información específica sobre actividad física y ejercicio, lo que limita la capacidad del sistema de atención médica para beneficiar a esta población. Según la evidencia de muchas poblaciones similares, se puede afirmar que el ejercicio tiene un gran potencial para mejorar los marcadores críticos en pacientes con FH. Otra novedad del estudio UPPA-FH es desentrañar los mecanismos subyacentes a los efectos del ejercicio, incluidos los marcadores inflamatorios, el estrés oxidativo y la firma metabolómica. Finalmente, también una novedad de este estudio será abordar la seguridad del ejercicio moderado y de alta intensidad en esta población especial de alto riesgo CV al proporcionar información detallada sobre los efectos adversos de las intervenciones; La falta de informes de efectos adversos en los ensayos de ejercicios es un problema muy común que este estudio abordará claramente. En general, a través de un equipo y diseño de enfoque de investigación multidisciplinario altamente colaborativo, este estudio contribuirá a mejorar el manejo actual de los pacientes con FH y permitirá comprender las razones por las cuales el ejercicio es beneficioso en esta condición genética.