Treinamento intervalado de alta intensidade no tratamento da hipercolesterolemia familiar (UPPA-FH) (UPPA-FH)

A hipercolesterolemia familiar (FH) é um distúrbio herdado caracterizado por altos níveis de colesterol LDL e um risco aumentado de aterosclerose e doença cardiovascular prematura. De uma perspectiva clínica, os pacientes com FH exigem manejo e monitoramento ao longo da vida de seus níveis de colesterol e podem exigir vários medicamentos para controlar seus níveis de colesterol, levando ao aumento da utilização e custos da assistência médica. De uma perspectiva econômica, os custos ao longo da vida do gerenciamento da FH podem ser significativos e podem incluir o custo dos medicamentos, testes de diagnóstico e hospitalizações para eventos cardiovasculares. Na Espanha, o FH representa um ônus pesado para o sistema de saúde, com custos diretos de 37.299.000 €, custos indiretos (devido à perda de produtividade do trabalho) de 50.049.000 € e uma média de 25 anos de vida perdida ajustada para a produtividade do trabalho. De uma perspectiva de saúde pública, a FH afeta cerca de 25 milhões de pessoas em todo o mundo que correm um risco aumentado de mortalidade prematura, tornando a FH uma questão significativa de saúde pública.

A hipercolesterolemia é um dos principais fatores de risco vascular (VRF) relacionados ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCV), principalmente infarto do miocárdio (MI) e derrame, as principais causas da mortalidade global nas décadas passadas. É importante observar que os pacientes com FH apresentam uma prevalência aumentada de DCV em uma idade muito precoce (44 anos em média) e, em comparação com a população em geral, os pacientes com SF têm 13,2 vezes maior risco de desenvolver DCV aterosclerótica; Especificamente, até 50% dos homens e 30% das mulheres com FH sofrerão um MI antes dos 60 anos. A aterosclerose é um processo complexo que envolve disfunção endotelial, inflamação ou estresse oxidativo. A presença de aterosclerose pode ser avaliada com a tomografia por emissão de pósitrons (PET), que mostrou uma alta capacidade de prever o desenvolvimento da placa aterosclerótica e eventos cardiovasculares, mesmo após a consideração do VRF clássico, por isso é usado como método de diagnóstico precoce de Aterosclerose subclínica em pacientes com doenças pró -inflamatórias crônicas. Portanto, o uso de PET junto com vários marcadores plasmáticos de inflamação em pacientes com FH (incluindo proteína C-reativa, [PCR], interleucina 10 [IL10], LDL oxidado [oxldl] e a molécula de adesão intracelular 1 [ICAM1]) , poderia permitir a detecção de doença aterosclerótica nos estágios iniciais. Consequentemente, o entendimento de novos marcadores que permitem a identificação precoce da aterosclerose subclínica, bem como estratégias para reduzir o VRF associado à FH, são alvos -chave nesses pacientes.

O tratamento da hipercolesterolemia é baseado principalmente em terapias farmacológicas, como estatinas, ezetimiba e anticorpos monoclonais, que podem diminuir os níveis de colesterol LDL em até 60%. No entanto, a taxa de atingir as metas de colesterol LDL estabelecidas pelas diretrizes de prática clínica é baixa (30-40%) devido à baixa tolerância a altas doses de estatinas e outras razões. É importante ressaltar que novos fatores de risco, como inflamação vascular crônica e estresse oxidativo, agora são considerados na etiologia da DCV aterosclerótica além dos níveis de colesterol LDL. Consequentemente, novas abordagens de tratamento são necessárias para abordar o tratamento de FH como uma importante preocupação com a saúde pública.

Para tudo o que está acima, desvendando o papel de possíveis fatores e intervenções de proteção que podem melhorar significativamente o perfil cardiometabólico e reduzir o risco de morbi-morbi nessa população, bem como os mecanismos envolvidos, é de amplo interesse clínico e de saúde pública.

O projeto UPPA-FH desvendar o papel da atividade física e diferentes intervenções de exercícios em marcadores críticos de saúde em homens e mulheres com FH e estudarão os mecanismos pelos quais esses efeitos são produzidos. Por exemplo, se os efeitos do exercício são mediados por alterações na assinatura metabolômica relacionada aos lipídios no sangue serão explorados. Isso permitirá que i) as instituições internacionais desenvolvam diretrizes clínicas, incluindo o exercício como um tratamento de primeira linha para o gerenciamento de FH e II) para desvendar (pela primeira vez) os mecanismos potenciais por trás dos efeitos do exercício nessa população.

A atividade física e a aptidão física são fortes marcadores de saúde que estão positiva e fortemente associados à sobrevida na população em geral e em pacientes com DCV. No entanto, o papel da atividade física nos marcadores de progressão da aterosclerose, inflamação, função endotelial e outros fatores de risco de DCV em pacientes com SF não foi explorada e forneceria uma estrutura para intervenções direcionadas de promoção de atividade física. Da mesma forma, a CRF está associada a um melhor perfil lipídico, taxas mais baixas de VRF pró-amorosclerótico (hipertensão, diabetes) e aterosclerose menos subclínica em diferentes populações e está associada a um menor risco de morte de todas as causas e um menor risco de morte por Doenças Cardiovasculares (DCV). A CRF também demonstrou ser um melhor preditor de mortalidade do que outros fatores de risco vasculares tradicionais (VRF), como hipercolesterolemia, hipertensão, tabagismo ou diabetes tipo 2. Em homens com hipercolesterolemia, a maior aptidão cardiorrespiratória (CRF) está associada a até 45% menor risco de mortalidade por DCV, independentemente de outros fatores de risco clínicos, o que ressalta a importância da CRF na prevenção primária de DCV em pacientes com hipercolesterolemia. Portanto, explorar o valor da CRF como um marcador de saúde em pacientes com hipercolesterolemia familiar (FH) e como as intervenções de exercício podem melhorar a CRF é de alto valor científico e clínico.

Embora as intervenções de exercício possam reduzir a inflamação, o estresse oxidativo e melhorar a função endotelial em diferentes populações e é uma terapia econômica com benefícios semelhantes ao tratamento farmacológico na redução da mortalidade por CV e todas as causas, seus efeitos em pacientes com FH não foram abordados antes. O UPPA-FH desvendar o papel do treinamento de alta intensidade (HIIT) versus treinamento contínuo de intensidade moderada (MICT) sobre aptidão cardiorrespiratória e o curso da aterosclerose em homens e mulheres com FH. Essas intervenções provaram ser eficazes para melhorar a CRF e melhorar os fatores de risco de DCV, e o HIIT demonstrou ser uma intervenção eficiente em termos de tempo que aumenta a adesão devido à quantidade limitada de tempo necessária e aos benefícios clinicamente relevantes em pacientes com e sem DCV . Os protocolos HIIT também melhoram a função antropométrica, metabólica e vascular em pessoas com diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, doença coronariana, obesidade ou população em geral. Além disso, o HIIT demonstrou ser seguro em pacientes com alto risco de CV, como aqueles com doença coronariana e insuficiência cardíaca, quando desenvolvidos em ambientes supervisionados.

Desbloquear como a atividade física e a aptidão afetam o desenvolvimento da aterosclerose e a assinatura metabolômica única de homens e mulheres com FH é um objetivo essencial dessa proposta. Mas não estamos parando por aí. O projeto UPPA-FH vai um passo adiante para descobrir os efeitos específicos de diferentes intervenções e regimes do exercício nos principais marcadores de saúde para FH, como aptidão e aterosclerose cardiorrespiratória, e para entender os mecanismos subjacentes a esses benefícios. Esta proposta tem o potencial de fazer descobertas inovadoras que abrirão o caminho para intervenções futuras e para o desenvolvimento de diretrizes clínicas, incluindo recomendações de exercícios para pacientes com FH, que atualmente estão faltando.

A novidade desta proposta baseia -se na descoberta até que ponto o exercício pode melhorar os principais parâmetros de saúde em pacientes com FM, o que atualmente é desconhecido. As diretrizes clínicas para esses pacientes carecem de informações específicas sobre atividade física e exercício, o que limita a capacidade do sistema de saúde de beneficiar essa população. Com base em evidências de muitas populações semelhantes, pode -se afirmar que o exercício tem um enorme potencial para melhorar os marcadores críticos em pacientes com SF. Outra novidade do estudo UPPA-FH é desvendar os mecanismos subjacentes aos efeitos do exercício, incluindo marcadores inflamatórios, estresse oxidativo e assinatura metabolômica. Finalmente, também uma novidade deste estudo será abordar a segurança do exercício moderado e de alta intensidade nesta população especial de alto risco de CV, fornecendo informações detalhadas sobre os efeitos adversos das intervenções; A falta de relatórios de efeitos adversos em ensaios de exercícios é uma questão muito comum que este estudo abordará claramente. Em suma, através de uma equipe e design de abordagem de pesquisa multidisciplinares altamente colaborativos, este estudo contribuirá para melhorar o gerenciamento atual de pacientes com FH e permitirá entender as razões pelas quais o exercício é benéfico nessa condição genética.