Högintensiv intervallträning vid behandling av familjär hyperkolesterolemi (UPPA-FH) (UPPA-FH)

Familjhyperkolesterolemi (FH) är en ärftlig störning som kännetecknas av höga nivåer av LDL -kolesterol och en ökad risk för ateroskleros och för tidig hjärt -kärlsjukdom. Ur ett kliniskt perspektiv kräver FH -patienter livslång hantering och övervakning av sina kolesterolnivåer och kan kräva flera mediciner för att kontrollera deras kolesterolnivåer, vilket leder till ökat hälsoutnyttjande och kostnader. Ur ett ekonomiskt perspektiv kan livslängdskostnaderna för att hantera FH vara betydande och kan inkludera kostnaderna för mediciner, diagnostiska tester och sjukhusinläggningar för hjärt- och kärlhändelser. I Spanien representerar FH en tung börda för sjukvårdssystemet, med direkta kostnader på 37 299 000 €, indirekta kostnader (på grund av förlust av arbetskraftsproduktivitet) på 50 049 000 € och i genomsnitt 25 års förlorade livslängd för arbetskraftsproduktivitet. Ur ett folkhälsoperspektiv drabbar FH cirka 25 miljoner människor över hela världen som har en ökad risk för för tidig dödlighet, vilket gör FH till en betydande folkhälsoproblem.

Hyperkolesterolemi är en av de viktigaste vaskulära riskfaktorerna (VRF) relaterade till utvecklingen av hjärt -kärlsjukdomar (CVD), främst hjärtinfarkt (MI) och stroke, de viktigaste orsakerna till global dödlighet under de senaste decennierna. Det är viktigt att notera att patienter med FH utgör en ökad prevalens av CVD i en mycket tidig ålder (44 år i genomsnitt) och i jämförelse med den allmänna befolkningen har patienter med FH en 13,2 gånger högre risk att utveckla aterosklerotisk CVD; Specifikt kommer upp till 50% av män och 30% av kvinnorna med FH att drabbas av en MI före 60 års ålder. Ateroskleros är en komplex process som involverar endotelial dysfunktion, inflammation eller oxidativ stress. Närvaron av ateroskleros kan bedömas med positronemissionstomografi (PET), som har visat en hög förmåga att förutsäga utvecklingen av aterosklerotisk plack och kardiovaskulära händelser även efter övervägandet av klassisk VRF, så den används som en metod för tidig diagnos av Subklinisk ateroskleros hos patienter med kroniska proinflammatoriska sjukdomar. Därför användningen av PET tillsammans med olika plasmamarkörer för inflammation hos patienter med FH (inklusive C-reaktivt protein, [CRP], interleukin 10 [IL10], oxiderad LDL [OXLDL] och den intracellulära vidhäftningsmolekylen 1 [ICAM1])), , kan tillåta detektion av aterosklerotisk sjukdom i de mycket tidiga stadierna. Följaktligen är det att förstå nya markörer som möjliggör tidig identifiering av subklinisk åderförkalkning, liksom strategier för att minska VRF som är förknippade med FH, nyckelmål hos dessa patienter.

Behandlingen av hyperkolesterolemi är främst baserad på farmakologiska terapier såsom statiner, ezetimibe och monoklonala antikroppar, vilket kan minska LDL -kolesterolnivåerna med upp till 60%. Emellertid är hastigheten för att uppnå LDL-kolesterolmål som fastställts i riktlinjerna för klinisk praxis låg (30-40%) på grund av dålig tolerans mot höga doser av statiner och andra skäl. Det är viktigt att nya riskfaktorer såsom kronisk vaskulär inflammation och oxidativ stress nu beaktas i etiologin för aterosklerotisk CVD utöver LDL -kolesterolnivåer. Följaktligen behövs nya behandlingsmetoder för att hantera behandlingen av FH som ett viktigt folkhälsoproblem.

För alla ovanstående är att avslöja rollen för potentiella skyddsfaktorer och interventioner som kan förbättra den kardiometaboliska profilen avsevärt och minska risken för morbi-mortalitet i denna befolkning, liksom de involverade mekanismerna, av ett stort kliniskt och folkhälsointresse.

UPPA-FH-projektet kommer att avslöja rollen för fysisk aktivitet och olika träningsinsatser på kritiska hälsomarkörer hos män och kvinnor med FH och kommer att studera mekanismerna genom vilka dessa effekter produceras. Till exempel, huruvida effekterna av träning förmedlas av förändringar i den metabolomiska signaturen relaterade till blodlipider kommer att undersökas. Detta kommer att göra det möjligt för i) internationella institutioner att utveckla kliniska riktlinjer inklusive träning som en första linjebehandling för hantering av FH och II) att ta upp (för första gången) de potentiella mekanismerna bakom effekterna av träning i denna befolkning.

Fysisk aktivitet och fysisk kondition är starka hälsomarkörer som är positivt och starkt förknippade med överlevnad i den allmänna befolkningen och hos patienter med CVD. Rollen för fysisk aktivitet på markörer för aterosklerosprogression, inflammation, endotelfunktion och andra CVD -riskfaktorer hos patienter med FH har inte undersökts och skulle ge en ram för riktade fysiska aktivitetsinterventioner. På liknande sätt är CRF associerad med en bättre lipidprofil, lägre frekvenser av pro-aterosklerotisk VRF (hypertoni, diabetes) och mindre subklinisk åderförkalkning i olika populationer och är förknippad med en lägre risk för dödsfall från alla orsaker och en lägre risk för dödsfall från Kardiovaskulära sjukdomar (CVD). CRF har också visat sig vara en bättre förutsägare för dödlighet än andra traditionella vaskulära riskfaktorer (VRF), såsom hyperkolesterolemi, hypertoni, rökning eller typ 2 -diabetes. Hos män med hyperkolesterolemi är högre kardiorespiratorisk kondition (CRF) associerad med upp till 45% lägre risk för CVD -dödlighet, oberoende av andra kliniska riskfaktorer, som understryker vikten av CRF vid primär förebyggande av CVD hos patienter med hyperkolesterolemi. Därför undersöker värdet av CRF som en markör för hälsa hos patienter med familjär hyperkolesterolemi (FH) och hur träningsinsatser kan förbättra CRF är av högt vetenskapligt och kliniskt värde.

Även om träningsinterventioner kan minska inflammation, oxidativ stress och förbättra endotelfunktionen i olika populationer och är en kostnadseffektiv terapi med liknande fördelar som farmakologisk behandling för att minska CV och dödlighet med alla orsaker, har dess effekter hos patienter med FH inte behandlats tidigare. UPPA-FH kommer att avslöja rollen för högintensiv intervallträning (HIIT) kontra måttlig intensitet kontinuerlig träning (MICT) på cardiorespiratory fitness och kursen för åderförkalkning hos män och kvinnor med FH. Dessa interventioner har visat sig vara effektiva för att förbättra CRF och förbättra CVD-riskfaktorer, och HIIT har visat sig vara en tidseffektiv intervention som ökar vidhäftningen på grund av den begränsade tiden som behövs och de kliniskt relevanta fördelarna hos patienter med och utan CVD . HIIT -protokoll förbättrar också antropometrisk, metabolisk och vaskulär funktion hos personer med typ 1 -diabetes, typ 2 -diabetes, koronarsjukdom, fetma eller den allmänna befolkningen. Dessutom har HIIT visat sig vara säkert hos patienter med hög CV -risk, såsom de med koronarsjukdom och hjärtsvikt, när de utvecklas i övervakade miljöer.

Att låsa upp hur fysisk aktivitet och fitness påverkar utvecklingen av åderförkalkning och den unika metabolomiska signaturen hos män och kvinnor med FH är ett viktigt mål för detta förslag. Men vi stannar inte där. UPPA-FH-projektet går ett steg längre för att avslöja de specifika effekterna av olika träningsinsatser och regimer på viktiga hälsomarkörer för FH, såsom kardiorespiratorisk kondition och åderförkalkning, och för att förstå de underliggande mekanismerna för dessa fördelar. Detta förslag har potential att göra banbrytande upptäckter som kommer att bana väg för framtida interventioner och för att utveckla kliniska riktlinjer, inklusive träningsrekommendationer för FH -patienter, som för närvarande saknas.

Nyheten i detta förslag förlitar sig på att upptäcka i vilken utsträckning träning kan förbättra viktiga hälsoparametrar hos FM -patienter, vilket för närvarande är okänt. De kliniska riktlinjerna för dessa patienter saknar specifik information om fysisk aktivitet och träning, vilket begränsar hälsovårdssystemets förmåga att gynna denna befolkning. Baserat på bevis på många liknande populationer kan det bekräftas att träning har en enorm potential att förbättra kritiska markörer hos patienter med FH. En annan nyhet i UPPA-FH-studien är att avslöja mekanismerna som ligger bakom effekterna av träning, inklusive inflammatoriska markörer, oxidativ stress och den metabolomiska signaturen. Slutligen kommer också en nyhet i denna studie att vara att ta itu med säkerheten för måttlig och hög intensitet i denna speciella population av hög CV -risk genom att tillhandahålla detaljerad information om de negativa effekterna av interventionerna; Bristen på rapportering av negativa effekter i träningsförsök är en mycket vanlig fråga som denna studie tydligt kommer att ta itu med. Sammantaget, genom ett mycket samarbetsvilligt Y -multidisciplinärt forskningsmeteam och design, kommer denna studie att bidra till att förbättra den nuvarande hanteringen av FH -patienter och kommer att tillåta att förstå orsakerna till att träning är fördelaktigt i detta genetiska tillstånd.