Trening interwałowy o wysokiej intensywności w leczeniu rodzinnej hipercholesterolemii (UPPA-FH) (UPPA-FH)

Rodzinna hipercholesterolemia (FH) jest dziedzicznym zaburzeniem charakteryzującym się wysokim poziomem cholesterolu LDL i zwiększonym ryzykiem miażdżycy i przedwczesnej choroby sercowo -naczyniowej. Z perspektywy klinicznej pacjenci z FH wymagają zarządzania przez całe życie i monitorowania poziomu cholesterolu i mogą wymagać wielu leków w celu kontrolowania poziomu cholesterolu, co prowadzi do zwiększonego wykorzystania i kosztów opieki zdrowotnej. Z ekonomicznego punktu widzenia koszty zarządzania FH mogą być znaczące i mogą obejmować koszty leków, testów diagnostycznych i hospitalizacji na zdarzenia sercowo -naczyniowe. W Hiszpanii FH stanowi duże obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej, a bezpośrednie koszty 37 299 000 €, koszty pośrednie (z powodu utraty produktywności pracy) wynoszą 50 049 000 €, a średnio 25 lat życia straciło się na wydajność pracy. Z punktu widzenia zdrowia publicznego FH dotyka około 25 milionów ludzi na całym świecie, które są narażone na zwiększone ryzyko przedwczesnej śmiertelności, co czyni FH znaczącym problemem zdrowia publicznego.

Hipercholesterolemia jest jednym z głównych czynników ryzyka naczyniowych (VRF) związanych z rozwojem chorób sercowo -naczyniowych (CVD), głównie zawału mięśnia sercowego (MI) i udaru mózgu, głównymi przyczynami globalnej śmiertelności w ciągu ostatnich dziesięcioleci. Należy zauważyć, że pacjenci z FH przedstawiają zwiększoną częstość występowania CVD w bardzo młodym wieku (średnio 44 lata) i, w porównaniu z populacją ogólną, pacjenci z FH mają 13,2 razy wyższe ryzyko rozwoju miażdżycowego CVD; W szczególności do 50% mężczyzn i 30% kobiet z FH będzie cierpieć MI przed 60 latem. Miażdżyca jest złożonym procesem obejmującym dysfunkcję śródbłonka, stan zapalny lub stres oksydacyjny. Obecność miażdżycy można ocenić za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), która wykazała wysoką zdolność do przewidywania rozwoju płytki miażdżycowej i zdarzeń sercowo -naczyniowych nawet po rozważeniu klasycznego VRF, więc jest stosowana jako metoda wczesnej diagnozy subkliniczna miażdżyca tętnic u pacjentów z przewlekłymi chorobami prozapalowymi. Dlatego zastosowanie PET wraz z różnymi markerami zapalania w osoczu u pacjentów z FH (w tym białkiem C-reaktywnym, [CRP], interleukiną 10 [IL10], utlenionym LDL [OXLDL] i wewnątrzkomórkową cząsteczką adhezji 1 [ICAM1]) , może pozwolić na wykrycie choroby miażdżycowej we wczesnych stadiach. W związku z tym zrozumienie nowych markerów, które umożliwiają wczesną identyfikację subklinicznej miażdżycy, a także strategie zmniejszania VRF związanego z FH, są kluczowymi celami u tych pacjentów.

Leczenie hipercholesterolemii opiera się przede wszystkim na terapiach farmakologicznych, takich jak statyny, ezetimib i przeciwciała monoklonalne, które mogą obniżyć poziom cholesterolu LDL nawet o 60%. Jednak wskaźnik osiągnięcia celów cholesterolu LDL ustalonych na podstawie wytycznych praktyki klinicznej jest niski (30–40%) z powodu słabej tolerancji na wysokie dawki statyn i innych powodów. Co ważne, nowe czynniki ryzyka, takie jak przewlekłe zapalenie naczyniowe i stres oksydacyjny, są obecnie rozważane w etiologii miażdżycowego CVD poza poziomem cholesterolu LDL. W związku z tym konieczne są nowe podejścia do leczenia, aby zająć się leczeniem FH jako ważnego problemu zdrowia publicznego.

W przypadku wszystkich powyższych rozwiązywanie roli potencjalnych czynników ochronnych i interwencji, które mogą znacznie poprawić profil kardiometaboliczny i zmniejszyć ryzyko mortyczności Morbi w tej populacji, a także zaangażowane mechanizmy, jest szerokim interesem zdrowia klinicznego i publicznego.

Projekt UPPA-FH odkryje rolę aktywności fizycznej i różnych interwencji wysiłkowych na krytycznych markerach zdrowia u mężczyzn i kobiet z FH i będzie badał mechanizmy, za pomocą których te efekty są wytwarzane. Na przykład, zostaną zbadane, czy w skutkach ćwiczeń pośredniczą zmiany w sygnaturze metabolomicznej związane z lipidami krwi. Umożliwi to I) międzynarodowe instytucje opracowanie wytycznych klinicznych, w tym ćwiczenia jako leczenie pierwszego rzutu w leczeniu FH i II), aby rozwiązywać (po raz pierwszy) potencjalne mechanizmy skutków ćwiczeń w tej populacji.

Aktywność fizyczna i sprawność fizyczna są silnymi markerami zdrowia, które są pozytywnie i silnie związane z przeżyciem w populacji ogólnej i u pacjentów z CVD. Jednak rola aktywności fizycznej na markerach progresji miażdżycy, stanu zapalnego, funkcji śródbłonka i innych czynników ryzyka CVD u pacjentów z FH nie została zbadana i zapewniłaby ramy dla ukierunkowanych interwencji promocyjnych aktywności fizycznej. Podobnie, CRF jest związany z lepszym profilem lipidowym, niższymi wskaźnikami pro-ojcostownika VRF (nadciśnienie, cukrzyca) i mniej subkliniczną miażdżycą tętnic w różnych populacjach i wiąże się z niższym ryzykiem śmierci ze wszystkich przyczyn i niższym ryzykiem śmierci z powodu śmierci z powodu niższego ryzyka śmierci Choroby sercowo -naczyniowe (CVD). Wykazano również, że CRF jest lepszym predyktorem śmiertelności niż inne tradycyjne czynniki ryzyka naczyniowego (VRF), takie jak hipercholesterolemia, nadciśnienie, palenie lub cukrzyca typu 2. U mężczyzn z hipercholesterolemią, wyższa sprawność krążenia (CRF) wiąże się z do 45% niższym ryzykiem śmiertelności CVD, niezależnie od innych klinicznych czynników ryzyka, co podkreśla znaczenie CRF w pierwotnej zapobieganiu CVD u pacjentów z hipercholesterolemią. Dlatego badanie wartości CRF jako markera zdrowia u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią (FH) oraz w jaki sposób interwencje ćwiczeń mogą poprawić CRF o wysokiej wartości naukowej i klinicznej.

Chociaż interwencje wysiłkowe mogą zmniejszyć stan zapalny, stres oksydacyjny i poprawić funkcje śródbłonka w różnych populacjach i jest opłacalną terapią z podobnymi korzyściami niż leczenie farmakologiczne w zmniejszaniu CV i śmiertelności z całej przyczyny, jego wpływ u pacjentów z FH nie był wcześniej rozwiązany. UPPA-FH rozwiąże rolę treningu interwałowego o wysokiej intensywności (HIIT) w porównaniu z ciągłym treningiem umiarkowanym (MICT) w sprawie sprawności sercowo-oddechowej i przebiegu miażdżycy u mężczyzn i kobiet z FH. Interwencje te okazały się skuteczne w poprawie CRF i poprawie czynników ryzyka CVD, a HIIT okazało się, że jest to efektywna czasowa interwencja, która zwiększa przestrzeganie przestrzegania ograniczonego czasu i klinicznie istotne korzyści u pacjentów z CVD i bez CVD i bez CVD i bez CVD . Protokoły HIIT poprawiają również funkcję antropometryczną, metaboliczną i naczyniową u osób z cukrzycą typu 1, cukrzycą typu 2, chorobą wieńcową, otyłością lub populacją ogólną. Ponadto wykazano, że HIIT jest bezpieczny u pacjentów z wysokim ryzykiem CV, takich jak pacjenci z chorobą wieńcową i niewydolnością serca, gdy są opracowane w nadzorowanych środowiskach.

Odblokowanie sposobu, w jaki aktywność fizyczna i sprawność wpływają na rozwój miażdżycy i unikalny sygnatura metabolomiczna mężczyzn i kobiet z FH, jest kluczowym celem tej propozycji. Ale nie zatrzymujemy się na tym. Projekt UPPA-FH idzie o krok dalej, aby odkryć specyficzne skutki różnych interwencji i schematów ćwiczeń na kluczowe markery zdrowotne dla FH, takie jak sprawność sercowo-oddechowa i miażdżyca tętnic oraz zrozumieć mechanizmy podstawowe dla tych korzyści. Ta propozycja może potencjalnie dokonać przełomowych odkryć, które utorują drogę dla przyszłych interwencji i opracowywania wytycznych klinicznych, w tym zaleceń związanych z ćwiczeniami dla pacjentów z FH, których obecnie brakuje.

Nowość niniejszej propozycji opiera się na odkryciu, w jakim stopniu ćwiczenia mogą poprawić kluczowe parametry zdrowia u pacjentów z FM, co jest obecnie nieznane. Wytyczne kliniczne dla tych pacjentów nie mają konkretnych informacji na temat aktywności fizycznej i ćwiczeń, co ogranicza zdolność systemu opieki zdrowotnej do korzystania z tej populacji. Na podstawie dowodów na wiele podobnych populacji można potwierdzić, że ćwiczenia mają ogromny potencjał do poprawy krytycznych markerów u pacjentów z FH. Kolejną nowością badania UPPA-FH jest rozwiązywanie mechanizmów leżących u podstaw skutków ćwiczeń, w tym markerów zapalnych, stresu oksydacyjnego i sygnatury metabolomicznej. Wreszcie, nowością tego badania będzie również rozwiązanie bezpieczeństwa umiarkowanych i wysokiej intensywności ćwiczeń w tej specjalnej populacji wysokiego ryzyka CV poprzez dostarczenie szczegółowych informacji na temat negatywnych skutków interwencji; Brak zgłaszania działań niepożądanych w badaniach ćwiczeń jest bardzo powszechnym problemem, z którym to badanie wyraźnie rozwiązuje. Podsumowując, poprzez wysoce wspólne interdyscyplinarne podejście badawcze i projekt, badanie to przyczyni się do poprawy obecnego leczenia pacjentów z FH i pozwoli zrozumieć powody, dla których ćwiczenia są korzystne w tym stanie genetycznym.