マラリア産の成人におけるPFSPZ-LARC2ワクチンの制御されたヒトマラリア感染に対する安全性、忍容性、および有効性 (LARC-Tu)

これは、パートBのパフォーマンスがパートAの結果を条件とした、2つの部分での2つの部分での、無作為化、無作為化、二重盲検プラセボ対照、単一中心のフェーズ1臨床試験であり、

パートAでは、適格な健康な参加者（n = 5）は、1日目に直接静脈接種（DVI）によってPFSPZ-LARC2ワクチンの2x105 PFSPZの単回投与を受け、28日間（29日目まで）に追随して分裂感染を特定するセンチネル群として登録されます。 29日目までに画期的な感染症がない場合、主要なコホート（n = 24）は予防接種を受けます。 メインコホートのVerumグループ（n = 18）の参加者は、DVIによる免疫化用量あたり2x10^5 PFSPZのPFSPZ-LARC2ワクチンも受け取ります。 主要なコホートの盲検対照群（n = 6）は、DVIによって同じくプラセボとして通常の生理食塩水を受け取ります。 メインコホートのすべての参加者は、PFSPZ-LARC2ワクチンの2x10^5 PFSPZまたは1、6、29日目に投与された通常の生理食塩水による3線量免疫レジメンを通じて進行します。

Sentinelグループとメインコホートの両方の参加者は、予防接種後の寄生虫血症および有害事象のために追跡されます。 センチネル群の1日目の最初の予防接種の後、QPCRは、7日目（+6）から21日目（+20日目）まで毎日P. falciparum血液期の感染を監視するために実施され、その後、ターミナル治療が始まる1日目（+28日目）に1日目（+28）まで監視します。 顕微鏡による血液段階の寄生虫症を監視するための厚い血液塗抹標本（TBS）は、QPCRが実施され、リアルタイムで読み取られた日に行われます。 TBSは、医師の調査員が迅速な診断テストを要求するたびに行われます（何らかの理由で）。

センチネル群の28日間の追跡期間中に血液段階の寄生虫症が検出されない場合、参加者は、試験での参加終了時にマラリアのない状態を確保するために、アトバコーン - プログアニルまたはアルテメーテルルメファントリンの3日間のレジメンで直接観察下で推定的に治療されます。

センチネルボランティアの29日目のQPCRが陰性であると判断されるとすぐに、メインコホートの24人の参加者がPFSPZ-LARC2ワクチンまたはプラセボによる最初の予防接種を受けることがあります。 1日目の最初の予防接種に続いて、メインコホートは5日後に6日目に2回目の予防接種を受けます。 最初の予防接種のQPCRのフォローアップは翌日（7日目）に始まり、7日目（+6）から12日目（+11日目）まで毎日行われ、その後22日目（+21日目）まで、その後4週間後までに週までに行われます。 TBSは、上記のように同時に実行され、リアルタイムで読み取られます。

3回目の予防接種用量の12週間後、24人の主要なコホート参加者は、PFSPZチャレンジ（NF54）の3.2x103 PFSPZのDVIを使用して相同Chmiを受けます。 CHMIのフォローアップを以下に説明します。

CHMIの結果は、パートBに対して行われることを決定します。目標は、12週間で相同Chmiに対する100％の保護を達成することです（これは、PFSPZ-CVAC（クロロキン）の2x10^5PFSPZ（PFSPZの同じ用量を使用して異種CHMIに対して達成された）、PFSPZの同じ用量を使用して、PFSPSを使用した場合に、PFASITEMIAを発症する場合、 （SMC）は、研究が継続することを推奨しており、研究はパートBに進み、PFSPZ-LARC2ワクチンの用量が4x10^5 PFSPZに2倍になります。 他の点では、パートBはパートAと同じであり、センチネル群が1つの用量を受け取り、1、6、29日目に主要なコホート3つの投与量、および12週間後にCHMIの24人の参加者全員が3.2x10^3 PFSPZの標準DVIを使用してPFSPZチャレンジ（NF54）を使用して、パートA.

パートBの理論的根拠は、予防接種のために高用量を使用することにより保護が改善される可能性があるということです。 この4x10^5 PFSPZのこの用量は、PFSPZ-CVACの完全に感染性のないPFSPZを158人の成人アフリカ人に使用して投与されており、十分に許容されていました。 さらに、ここで提案されている4x10^5 PFSPZ用量よりも2.7x10^6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6-6.75の投与量の投与量が、マラリアとマラリアにさらされている成人の両方に投与され、容認されていました。 したがって、安全性の問題がこの用量に関連するとは考えていません。

免疫段階での血液段階の寄生症の定義：免疫後のQPCRは、血液に放出される可能性のある寄生虫がいなくても、感染した肝細胞から放出された循環寄生虫核酸を検出することにより、追跡中に早期に陽性になる可能性があります。 したがって、初期の陽性QPCR信号は、血液病期寄生虫感染の存在の兆候とは見なされません。 むしろ、この試験では、1つのQPCR結果で1x10^2の寄生虫/mlの所定のしきい値を通過するQPCR信号が必要になり、その後、PFSPZ-LARC2ワクシンの遺伝的抑制の失敗として認識されると少なくとも48時間後に、後続の結果でアトミニム4倍高い値を登録します。 これは、参加者が症状を経験するかどうかにかかわらず、血液段階の感染症としてカウントされます。 陽性のTBSは、血液段階の寄生虫感染の兆候と見なされます。

予防接種期に血液期感染症の場合：血液病期感染のQPCRしきい値が参加者で満たされている場合、またはTBSが陽性である場合、それらは治療されます。 SMCと臨床およびINDスポンサーが招集されます。 SMC、臨床スポンサー、およびINDスポンサーは、予防接種および/またはCHMI手順を備えた研究参加者の継続、および研究全体の継続を決定します。

追加の安全評価：血液期感染は安全評価の主な焦点ですが、有害事象が記録されます。 勧誘された局所AEは、各予防接種後7日間追跡され、最初の予防接種から最後の予防接種後28日までの全身AESが追跡され、最初の予防接種から最後の予防接種後28日までの未承諾AEも追跡されます。 さらに、臨床検査（完全な血液数、クレアチニン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）は、3つの予防接種のそれぞれの前に、および実験室の異常を評価するために追跡期間中に行われます。 最後に、CHMIのPFSPZチャレンジ管理の日には、地元のAEが7日間追跡され、勧誘された全身AEが7日間追跡され、未承諾AEが+21日目まで監視され、課題のある研究参加者に発生する寄生虫の耐性を評価します。 さらに、抗マラリア治療期間中、治療の最終日から3日間継続する間、勧誘された全身性有害事象が監視されます。 深刻な有害事象（SAE）と医学的に出席した有害事象（MAAE）が研究を通して続きます。

CHMIおよび最後の研究訪問：メイングループのCHMIのフォローアップは21日間であり、毎日のQPCRとTBSはCHMI日+6日目から21日目まで行われます（CHMI 7日目にCHMI 22日目に対応）。 QPCRまたはTBSによって寄生虫系を発症する人々は、Atovaquone-ProguanilまたはArtemether-Lumefantrinの3日間のレジメンで直接観察下で治療されます。 CHMI Day +21でまだ陰性の参加者は、CHMI Day +21、日、22日目、および23日目の安全予防措置として直接観察下で扱われ、CHMI +23日目の最後の学習訪問（CHMI 24日に相当）。 ただし、QPCRが23日目に陽性の場合、毎日のQPCRが2回連続して陰性の日が増えるまで続きます。 すべてのグループに最後の予防接種から6か月後に1回の研究インタビューがあります。これは、すべての参加者が健康を維持することを確認するために、電話で行われる場合があります。

チャレンジフェーズ中の寄生虫血症の定義：CHMI後の寄生虫血症は、PFSPZチャレンジまたは陽性TBSを使用してCHMI後の1x10^2寄生虫/mlを超える1つのQPCR結果として定義されます。