Veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid tegen gecontroleerde menselijke malaria-infectie van PFSPZ-LARC2-vaccin bij malaria-naïeve volwassenen (LARC-Tu)
This is a first-in-human, randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 1 trial of Plasmodium falciparum (Pf) sporozoite (SPZ) late-arresting replication-competent (LARC) malaria vaccine (PfSPZ-LARC2 Vaccine) administered to healthy, malaria-naive study participants in Germany by direct venous inoculation (DVI) to determine safety, verdraagbaarheid en vaccineffectiviteit (VE) tegen gecontroleerde menselijke malaria -infectie (CHMI). PFSPZ-LARC2-vaccin bevat een deletie van twee genen, de MEI2- en linup-genen, en ondergaat ontwikkelingsarrest in de late leverfase zonder merozoïeten in de bloedstroom (bloedstasparasieten) vrij te geven.
Het primaire doel van de studie is om de veiligheid en verdraagbaarheid van toediening van PFSPZ-LARC2-vaccin te beoordelen, met speciale aandacht voor de adequaatheid van verzwakking, in de intention-to-treat (ITT) -populatie.
Studies van PFSPZ-LARC2 in FRG-muizen geven aan dat Plasmodium falciparum larc2 parasieten de ontwikkeling in hun late leverlevenscyclusstadia stoppen en geen levensvatbare merozoïeten genereren die in staat zijn om bloedstasinfectie te initiëren. De verzwakking in dit testsysteem is een goede voorspeller van verzwakking bij mensen geweest, wat aangeeft dat bloedstasinfectie in deze studie van PFSPZ-LARC2-vaccin niet zal optreden. Recente gegevens van de Leiden University, waar een MEI2 single -deletie -parasiet werd toegediend aan menselijke deelnemers door muggenbeet bevestigde dat het verwijderen van dit enkele gen op zichzelf volledige verzwakking verleent. PFSPZ-LARC2-vaccin heeft zowel MEI2 als LINUP verwijderd, dus het moet volledig worden verzwakt.
In order to better understand what side effects might look like, on the small chance that PfSPZ-LARC2 Vaccine is not adequately attenuated, it is important to briefly describe the safety data from studies of PfSPZ-CVac (chloroquine), a whole Plasmodium falciparum sporozoite (PfSPZ) immunization approach that uses cGMP produced, aseptic, purified, cryopreserved, non-attenuated, Volledig besmettelijke PFSPZ toegediend onder chloroquinedekking. Dit komt omdat de veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens van PFSPZ-CVAC een worst case scenario vormen voor wat zou kunnen gebeuren met PFSPZ-LARC2-vaccin met betrekking tot veiligheid en verdraagbaarheid, omdat ontvangers van PFSPZ-CVAC altijd bloedstadiuminfectie hebben na de eerste immunisatie, zelfs als kleine doses worden toegediend. Het huidige standaardregime bij malaria-naïeve volwassenen die PFSPZ-CVAC ontvangen, is 2,0x10^5 pfspz, 62,5-voudig hoger dan de 100% infectieuze dosis voor gecontroleerde menselijke malaria-infectie (CHMI) bij malaria-naïeve individuen, wat 3,2x10^3 pfspz is. De bloedstasinfectie is detecteerbaar door ultrasgevoelige qPCR op dagen 7 tot 9 na PFSPZ -toediening en wordt vervolgens vrijgemaakt vanwege de schizonticide werking van chloroquine. Doses die worden gebruikt voor PFSPZ-CVAC zijn geëscaleerd tot zo hoog als 2x10^5 pfspz bij malaria-naïeve volwassenen en 4,0x10^5 pfspz bij volwassenen met malaria, en zijn over het algemeen goed verdragen; Sommige individuen ervoeren echter symptomen van malaria op dagen 7 en 8 tijdens de periode van tijdelijke parasitemie, inclusief graad 3 bijwerkingen, die grotendeels kunnen worden voorkomen door de toediening van medicijnen zoals ibuprofen, naproxen of acetaminophen vanaf dag 7 of na symptomen verschijnen. Zodra de eerste dosis van 2x10^5 pfspz wordt toegediend, ontwikkelt immuniteit zich snel, en wanneer de tweede en derde doses worden toegediend met intervallen van 4 weken, zijn er geen graad 3 bijwerkingen geregistreerd, zelfs in afwezigheid van ibuprofen, naproxen of acetaminophen.
Deze gegevens van PFSPZ-CVAC zijn relevant omdat ze een mogelijk worst-case scenario vertegenwoordigen voor PFSPZ-LARC2-vaccin. Met andere woorden, zelfs als de verzwakking van PFSPZ-LARC2-parasieten niet in vivo wordt gerealiseerd, zou de dichtheid van parasitemie niet hoger moeten zijn, noch de verdraagbaarheid slechter dan wat al is ervaren met niet-verzwakte PFSPZ-CVAC toegediend bij dezelfde PFSPZ-dosis. Integendeel, we zouden verwachten dat het percentage deelnemers met een bloedstasinfectie lager zal zijn na PFSPZ-LARC2-vaccin-toediening vanwege de intrinsieke verzwakking dan met niet-verzwakte PFSPZ, en bij personen met een bloedstasinfectie, het aantal parasieten dat uit de lever is vrijgegeven lager dan met niet-versterkte PFSPZ.
Dit is de eerste beoordeling van PFSPZ-LARC2-vaccin bij mensen. Hoewel we verwachten dat vaccineffectiviteit (VE) bij mensen vergelijkbaar zal zijn met die van PFSPZ-CVAC, hebben we op dit moment geen gegevens en het zal belangrijk zijn om deze vergelijkende gegevens te verzamelen. In de Leiden -proef, waar de MEI2 enkele knock -out genaamd GA2 werd toegediend door muggenbeet, was er echter na 3 vochten van de muggen goede bescherming door blootstelling aan 50 geïnfecteerde muggen (8/9 deelnemers beschermd tegen homologe CHMI met behulp van 5 geïnfecteerde mosquito's).
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een first-in-humans, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, single-center fase 1 klinische studie in twee delen, met de prestaties van deel B voorwaardelijk op de uitkomst van deel A.
In deel A zullen in aanmerking komende gezonde deelnemers (n = 5) worden ingeschreven als een Sentinel-groep die een enkele dosis van 2x105 pfspz van PFSPZ-LARC2-vaccin ontvangt door directe veneuze inoculatie (DVI) op dag 1 en 28 dagen (tot dag 29) zal worden gevolgd om een doorbraken te identificeren. Als er geen doorbraakinfecties zijn op dag 29, zal het hoofdcohort (n = 24) immunisatie ondergaan. Deelnemers aan de Verum-groep (n = 18) van het hoofdcohort ontvangen ook 2x10^5 pfspz van PFSPZ-LARC2-vaccin per immunisatiedosis door DVI. De blinde controlegroep (n = 6) van het hoofdcohort ontvangt normale zoutoplossing als placebo, ook door DVI. Alle deelnemers aan het hoofdcohort gaan door een 3-dosis immunisatieregime met 2x10^5 pfspz van PfSpz-Larc2-vaccin of normale zoutoplossing toegediend op dagen 1, 6 en 29.
Deelnemers aan zowel de Sentinel Group als het hoofdcohort worden na immunisatie opgevolgd voor parasitemie en bijwerkingen. Na de eerste immunisatie op dag 1 in de Sentinel -groep wordt QPCR uitgevoerd om dagelijks van dag 7 (dag +6) tot dag 21 (dag +20) en vervolgens om de andere dag 29 (dag +28) te controleren op P. falciparum -bloedstasinfecties. Dikke bloedstrijkjes (TBS) om te controleren op bloedstadiumparasitemie door microscopie zal worden gemaakt op de dagen dat qPCR wordt uitgevoerd en in realtime wordt gelezen. TBS zal ook worden gedaan wanneer de onderzoeker van de arts vraagt om een snelle diagnostische test (om welke reden dan ook).
Als bloedstadiumparasitemie niet wordt gedetecteerd tijdens 28 dagen follow-up van de Sentinel Group, zullen de deelnemers vermoedelijk worden behandeld onder directe observatie met een driedaags regime van Atovaquone-proguanil of artemether-lumefantrine), om malaria-vrije status te verzekeren aan het einde van hun deelname aan het proces.
Zodra de dag 29 qPCR van de Sentinel-vrijwilligers negatief is, kunnen de 24 deelnemers van het hoofdcohort hun eerste immunisatie ontvangen met PFSPZ-LARC2-vaccin of placebo. Na een eerste immunisatie op dag 1 ontvangt het hoofdcohort vijf dagen later een tweede immunisatie, op dag 6. De qPCR-follow-up voor de eerste immunisatie begint op de volgende dag (dag 7) en zal dagelijks worden uitgevoerd van dag 7 (dag +6) tot dag 12 (dag +11), daarna om de andere dag tot dag 22 (dag +21) en vervolgens weekvaat daarna tot vier weken na de derde immunisatie, tot vier weken na de derde immunisatie, tot vier weken na de derde immunisatie. TBS zal gelijktijdig worden uitgevoerd zoals hierboven beschreven en in realtime gelezen.
Twaalf weken na de derde immunisatiedosis zullen de 24 belangrijkste cohortdeelnemers homologe CHMI ondergaan met behulp van DVI van 3,2x103 pfspz van PFSPZ Challenge (NF54). De follow-up voor CHMI wordt hieronder beschreven.
De uitkomst van CHMI zal bepalen wat er voor deel B wordt gedaan, omdat het doel is om 100% bescherming te bereiken tegen homologe CHMI na 12 weken (dit loopt parallel met wat 2x10^5pfspz van pfspz-cvac (chloroquine) heeft bereikt tegen heterologe chmi en de veiligheidscontrole Comité en een vaccinatie in Parasitemia (SMC) heeft aanbevolen dat het onderzoek moet doorgaan, de studie zal doorgaan tot deel B waarin de dosis PFSPZ-LARC2-vaccin wordt verdubbeld tot 4x10^5 pfspz. In andere opzichten zal deel B dezelfde zijn als deel A, met een Sentinel -groep die één dosis ontvangt, en het belangrijkste cohort drie doses op dagen 1, 6 en 29, en alle 24 deelnemers uit het hoofdcohort ondergaan ChMI 12 weken later met behulp van standaard DVI van 3,2x10^3 pfspz van PFSPZ -uitdaging (NF54) als in deel A.
De reden voor deel B is dat bescherming kan worden verbeterd door een hogere dosis voor immunisatie te gebruiken. Deze dosis van 4x10^5 pfspz is toegediend met behulp van de volledig besmettelijke, niet-verzwakte PFSPZ van PFSPZ-CVAC tot 158 volwassen Afrikanen en werd goed verdragen. Bovendien zijn doses volledig verzwakte (bestraalde) PFSPZ zo hoog als 2,7x10^6-6,75-voudig hoger dan de hier voorgestelde 4x10^5 pfspz-dosis-toegediend aan zowel malaria-naïeve als aan malaria blootgestelde volwassenen en waren goed verdragen. We verwachten dus niet dat veiligheidsproblemen worden geassocieerd met deze dosis.
Definitie van bloedstadiumparasitemie tijdens de immunisatiefase: qPCR na immunisatie kan vroegtijdig positief zijn tijdens de follow-up door het detecteren van circulerende parasiet nucleïnezuren die worden vrijgegeven uit geïnfecteerde hepatocyten, zelfs als er geen levensvatbare parasieten zijn die in het bloed zijn vrijgegeven. Aldus zal een vroeg positief qPCR -signaal niet worden beschouwd als een indicatie van de aanwezigheid van parasietinfectie van bloedstadium. In plaats daarvan vereist de proef een qPCR-signaal dat een vooraf bepaalde drempel van 1x10^2 parasieten/ml op één qPCR-resultaat doorkruist en vervolgens een AT-minimum 4 keer hogere waarde registreert op een daaropvolgend resultaat na ten minste 48 uur om te worden herkend als falen in genetische verzwakking van Pfspz-Larc2-vaccin. Dit zal worden geteld als bloedstasinfectie, ongeacht of de deelnemer symptomen ervaart. Een positieve TBS zal ook worden beschouwd als een indicatie van parasietinfectie van bloedstadium.
In het geval van bloedstadiuminfectie tijdens de immunisatiefase: als de qPCR -drempel voor bloedstasinfectie bij deelnemers wordt voldaan of een TBS positief is, worden ze behandeld. De SMC en de klinische en IND -sponsors worden bijeengeroepen. De SMC, Clinical Sponsor en IND -sponsor zullen beslissen over de voortzetting van de deelnemer aan de studie met immunisatie- en/of CHMI -procedures en bij de voortzetting van de algehele studie.
Aanvullende veiligheidsevaluaties: hoewel bloedstadiuminfectie de primaire focus is van de veiligheidsevaluatie, zullen bijwerkingen worden vastgelegd. Gevraagd naar lokale AE's worden zeven dagen gevolgd na elke immunisatie, gevraagd systemische AE's zullen worden gevolgd vanaf de eerste vaccinatie tot 28 dagen na de laatste immunisatie, en ongevraagde AE's worden ook gevolgd vanaf de eerste vaccinatie tot 28 dagen na de laatste immunisatie. Bovendien zullen laboratoriumtests (volledige bloedtelling, creatinine, aspartaataminotransferase) worden uitgevoerd vóór elk van de drie vocht en tijdens de follow-upperiode om laboratoriumafwijkingen te beoordelen. Ten slotte zal op de dag van PFSPZ Challenge Administration voor CHMI gevraagde lokale AE's zeven dagen worden gevolgd, gevraagde systemische AE's zullen zeven dagen worden gevolgd en ongevraagde AE's zullen tot en met dag +21 worden gevolgd om de verdraagbaarheid van eventuele parasitemieën te beoordelen die zich ontwikkelen in uitgedaagde onderzoeksdeelnemers. Bovendien zullen tijdens de periode van een antimalariabehandeling en drie dagen na de laatste dag van de behandeling doorgaan met de gevraagde systemische bijwerkingen worden gecontroleerd. Ernstige bijwerkingen (SAE's) en medisch bezochte bijwerkingen (MAAES) zullen tijdens het onderzoek worden gevolgd.
CHMI en laatste studiebezoek: de follow-up voor CHMI in de hoofdgroepen zal 21 dagen zijn, met dagelijkse qPCR en TBS uitgevoerd van CHMI Day +6 tot dag +21 (komt overeen met CHMI Dag 7 tot CHMI Dag 22). Degenen die parasitemie ontwikkelen door qPCR of TBS zullen worden behandeld onder directe observatie met een driedaags regime van atovaquone-proguanil of artemether-lumefantrine. Elke deelnemer die nog steeds negatief is op CHMI Day +21 zal worden behandeld onder directe observatie als een veiligheidsmaatregel op CHMI Day +21, Day +22 en Day +23, met het laatste persoonlijke studiebezoek op Dag CHMI +23 (komt overeen met CHMI dag 24). Als qPCR positief is op dag +23, zal de dagelijkse qPCR echter doorgaan totdat er twee opeenvolgende negatieve dagen zijn geweest. Er zal een aanvullend onderzoeksinterview zijn zes maanden na de laatste immunisatie in alle groepen, die telefonisch kunnen worden gedaan, om ervoor te zorgen dat alle deelnemers in goede gezondheid blijven.
Definitie van parasitemie tijdens de uitdagingsfase: parasitemie na CHMI wordt gedefinieerd als één qPCR -resultaat boven 1x10^2 parasieten/ml na chmi met pfspz -uitdaging of een positieve TBS.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Andrea Kreidenweiss, PhD
- Telefoonnummer: +49 7071 2985569
- E-mail: andrea.kreidenweiss@uni-tuebingen.de
Studie Contact Back-up
- Naam: Peter Kremsner, MD
- Telefoonnummer: +49 7071 2987197
- E-mail: peter.kremsner@uni-tuebingen.de
Studie Locaties
-
-
-
Tübingen, Duitsland, D-72074
- Werving
- University of Tübingen
-
Contact:
- Andrea Kreidenweiss, PhD
- Telefoonnummer: +49 7071 2985569
- E-mail: andrea.kreidenweiss@uni-tuebingen.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Peter Kremsner, PhD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Gezonde volwassenen (mannelijke of niet-zwangere vrouw) 18 tot 45 jaar oud.
- In staat en bereid om deel te nemen voor de duur van het onderzoek.
- Bekwaam en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
- Lichamelijk onderzoek en laboratoriumresultaten zonder klinisch significante bevindingen.
- Vrouwen met een vruchtbaar potentieel moeten ermee instemmen om effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken (bijv. Mondelinge of geïmplanteerde anticonceptiva, spiraaltje, vrouwelijk condoom, diafragma met zijkicide, cervicale pet, onthouding, gebruik van een condoom door de seksuele partner of steriele seksuele partner) tijdens de hele studie.
- Vanwege het potentieel voor verminderde effectiviteit van hormonale anticonceptiva tijdens de behandeling van artemether en/of lumefantrine, zullen deelnemers worden geadviseerd om een extra barrièresmethode voor anticonceptie toe te voegen tijdens de behandeling.
- Vrouwen met een geschiedenis van chirurgische of chemische sterilisatie (bijv. Tubale ligatie, hysterectomie, andere) moet schriftelijke documentatie van de procedure verstrekken van een zorgverlener.
- Ga akkoord om niet naar een endemische regio van een malaria te reizen in de loop van het proces.
Uitsluitingscriteria:
- Niet in staat om geïnformeerde toestemming te geven, inclusief het onvermogen om de test van het begrip te doorstaan.
- Ontvangst van een malaria -vaccin in een voorafgaande klinische proef.
- Geschiedenis van een splenectomie of sikkelcelziekte.
- Geschiedenis van een neurologische aandoening (inclusief niet-febrile-aanvallen of complexe febriele aanvallen) of formele geschiedenis van migraine-hoofdpijn.
- Huidig gebruik van systemische immunosuppressiva -farmacotherapie.
- Ontvangst van een levend vaccin binnen 4 weken na eerste immunisatie of van 3 of meer niet-live vaccins binnen 2 weken na eerste immunisatie.
- Vrouwen die borstvoeding geven, zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden tijdens de studieperiode.
- Bekende allergie- of overgevoeligheidsreactie (bijv. Anafylaxie, erytheem multiforme of Stevens-Johnson-syndroom, angio-oedeem, vasculitis) tot Atovaquone-proguanil (Malarone®), artemether-lumefantrine (Coartem®), alle componenten van deze formuleringen, of enige component van de onderzoeksproducten.
- Geschiedenis van anafylaxie of andere levensbedreigende reactie op een vaccin.
- Deelname aan een onderzoek met een onderzoeksvaccin of geneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving dat bij de schatting van de site PI een negatieve invloed kan hebben op de veiligheid van de persoon of de te verzamelen gegevens.
- Bewijs van verhoogd risico op hart- en vaatziekten; gedefinieerd als> 10% vijfjarig risico door niet-laboratoriummethode (Gaziano, 2008) [80].
- Plan om deel te nemen aan een ander onderzoek naar onderzoek naar vaccin/geneesmiddelen tijdens het onderzoek.
- Plan voor een grote operatie tussen inschrijving tot 28 dagen na de CHMI.
- Gebruik of gepland gebruik van een medicijn met anti-malaria die zou voorafgaan aan of samenvallen met malaria-uitdaging of vaccinatie.
- Verwachte gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze drugsreacties veroorzaken met atovaquone-proguanil of artemether-lumefantrine zoals tetracycline, rifampine, rifabutine, cimetidine, metoclopramide, antacidaten, anti-coagulantia zoals coumarine, indinavir en kaolin.
Verwacht gebruik van medicijnen die bekend zijn:
- Wees substraten, remmers of sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. Rifampin, carbamazepine, fenytoïne en/of St. John's wort) [sterke inductoren van CYP3A4 wanneer ze gelijktijdig met artemether en/of lumefantrine kunnen resulteren in verlaagde concentratie (s) en verlies van antimalariële efficiën].
- Worden gemetaboliseerd door het cytochroom enzym CYP2D6 (bijv. Primaquine, tafenoquine, flecainide, imipramine, amitriptyline, clomipramine).
- Hebben een gemengd effect op CYP3A4 (bijvoorbeeld antiretrovirale middelen).
- Verleng het QT -interval (bijv. Kinine, kinidine, halofantrine, mefloquine, procainamide, disopyramideamideamiodaron, sotalol, pimozide, ziprasidon, tetracycline, doxycline, fluroquinolon, imidazole en triazol antifungungal). OPMERKING: In het geval van halofantrine mag dit medicijn niet worden gebruikt binnen een maand na artemether/lumefantrine vanwege het zeer significante effect op het QT -interval.
- Positieve HIV-, HBsAg- of HCV -serologie.
- Een abnormaal elektrocardiogram, gedefinieerd als een dat pathologische Q-golven en significante ST-T-golfveranderingen vertoont; Linker ventriculaire hypertrofie; elk niet-sinus ritme inclusief geïsoleerde voortijdige ventriculaire contracties, maar exclusief geïsoleerde voortijdige atriale contracties; rechter of linker bundeltakblok; of geavanceerd (secundair of tertiair) A-V hartblok; of andere klinisch significante afwijkingen op het elektrocardiogram.
- Geschiedenis van symptomatische hartritmestoornissen, met klinisch relevante bradycardie of met ernstige hartziekte.
- Familiegeschiedenis (grootouders, ouders of broers en zussen) van aangeboren verlenging van het QT -interval of plotselinge dood.
- Geschiedenis van verstoringen van de elektrolytbalans (bijv. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie).
- Geschiedenis van ernstige nierstoornissen (creatinineklaring <30 ml/min) (risico op pancytopenie bij patiënten met ernstige nierstoornissen behandeld met proguanil).
- Geschiedenis van chronische leverziekte.
- Elke klinisch significante afwijking van het normale bereik in biochemie- of hematologietests gemeten bij screening en niet oplossen.
- Elke medische, psychiatrische, sociale, gedrags- of beroepsvoorwaarde of situatie (inclusief actieve alcohol- of drugsmisbruik) die, in het oordeel van de site PI, het vermogen van de deelnemer om geïnformeerde toestemming te geven, het risico verhoogt, het risico op deelname van de studie in de studie van de studie van de studie van de studie van de studie van de studie van de studie van de studie van de studie van de studie van de studie van de studie van de studie van de studie te geven. Dit omvat personen in noodsituaties zoals vluchtelingen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Preventie
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Deel A Sentinel Group PFSPZ-LARC2
Een schildwachtgroep van 5 vrijwilligers in deel A die een enkele dosis van 2x10^5 pfspz van PFSPZ-LARC2-vaccin ontvangt door directe veneuze inoculatie (DVI) op dag 1, wordt 28 dagen (tot dag 29) gevolgd om eventuele doorbraakinfecties te identificeren.
|
Plasmodium falciparum (PF) Sporozoite (SPZ) Late-arresterende replicatie-competente (LARC) Malaria-vaccin (PFSPZ-LARC2-vaccin) bevat een verwijdering van twee genen, de MEI2- en linup-genen, en ondergaat de ontwikkelingsstoornissen in de late leverstaten zonder merozoieten in de bloedstroom).
|
|
Experimenteel: Deel een hoofdcohort PFSPZ-LARC2 Verum-groep
Als er geen doorbraakinfecties zijn op dag 29 in de Sentinel, zal de Verum -groep in het hoofdcohort (n = 18) immunisatie ondergaan.
Deelnemers ontvangen 2x10^5 pfspz van PFSPZ-LARC2-vaccin per immunisatiedosis door DVI.
Alle deelnemers aan het hoofdcohort gaan door een 3-dosis immunisatieregime met 2x10^5 pfspz van PFSPZ-LARC2-vaccin toegediend op dagen 1, 6 en 29.
Twaalf weken na de derde immunisatiedosis zullen de belangrijkste deelnemers aan cohort homologe CHMI ondergaan met behulp van DVI van 3,2x10^3 pfspz van PfSpz Challenge (NF54).
|
Plasmodium falciparum (PF) Sporozoite (SPZ) Late-arresterende replicatie-competente (LARC) Malaria-vaccin (PFSPZ-LARC2-vaccin) bevat een verwijdering van twee genen, de MEI2- en linup-genen, en ondergaat de ontwikkelingsstoornissen in de late leverstaten zonder merozoieten in de bloedstroom).
Hoofdcohortdeelnemers zullen homologe chmi ondergaan met behulp van DVI van 3,2x10^3 pfspz van pfspz -uitdaging (NF54), die besmettelijke cryopreserveerde PF -sporozoïeten zijn.
|
|
Placebo-vergelijker: Deel A Main Cohort Normale zoutoplossingcontrolegroep
De blinde controlegroep (n = 6) van het hoofdcohort ontvangt normale zoutoplossing als placebo, ook door DVI. Alle deelnemers aan het hoofdcohort gaan door een 3-dosis immunisatieregime van normale zoutoplossing toegediend op dagen 1, 6 en 29. Twaalf weken na de derde immunisatiedosis zullen de belangrijkste deelnemers aan cohort homologe CHMI ondergaan met behulp van DVI van 3,2x10^3 pfspz van PfSpz Challenge (NF54). Bewerking |
Hoofdcohortdeelnemers zullen homologe chmi ondergaan met behulp van DVI van 3,2x10^3 pfspz van pfspz -uitdaging (NF54), die besmettelijke cryopreserveerde PF -sporozoïeten zijn.
De blinde controlegroep (n = 6) van het hoofdcohort ontvangt normale zoutoplossing als placebo, ook door DVI.
|
|
Experimenteel: Deel B Sentinel Group PFSPZ-LARC2
Als een vaccinine in deel A PF-parasitemie ontwikkelt na CHMI, en als de veiligheidsmonitoringcommissie (SMC) heeft aanbevolen dat de studie moet doorgaan, zal de studie doorgaan naar deel B waarin de dosis PFSPZ-LARC2-vaccin wordt verdubbeld tot 4x10^5 pfspz.
Een schildwachtgroep van 5 vrijwilligers in deel B die een enkele dosis van 4x10^5 pfspz van PFSPZ-LARC2-vaccin ontvangt door directe veneuze inoculatie (DVI) op dag 1, zal 28 dagen (tot dag 29) worden gevolgd om eventuele doorbraakinfecties te identificeren.
|
Plasmodium falciparum (PF) Sporozoite (SPZ) Late-arresterende replicatie-competente (LARC) Malaria-vaccin (PFSPZ-LARC2-vaccin) bevat een verwijdering van twee genen, de MEI2- en linup-genen, en ondergaat de ontwikkelingsstoornissen in de late leverstaten zonder merozoieten in de bloedstroom).
|
|
Experimenteel: Deel B Hoofdcohort PFSPZ-LARC2 Verum Group
Als er geen doorbraakinfecties zijn op dag 29 in de Sentinel, zal de Verum -groep in het hoofdcohort (n = 18) immunisatie ondergaan.
Deelnemers ontvangen 4x10^5 pfspz van PFSPZ-LARC2-vaccin per immunisatiedosis door DVI.
Alle deelnemers aan het hoofdcohort gaan door een 3-dosis immunisatieregime met 4x10^5 pfspz van PfSpz-LarC2-vaccin toegediend op dagen 1, 6 en 29.
Twaalf weken na de derde immunisatiedosis zullen de belangrijkste deelnemers aan cohort homologe CHMI ondergaan met behulp van DVI van 3,2x10^3 pfspz van PfSpz Challenge (NF54).
|
Plasmodium falciparum (PF) Sporozoite (SPZ) Late-arresterende replicatie-competente (LARC) Malaria-vaccin (PFSPZ-LARC2-vaccin) bevat een verwijdering van twee genen, de MEI2- en linup-genen, en ondergaat de ontwikkelingsstoornissen in de late leverstaten zonder merozoieten in de bloedstroom).
Hoofdcohortdeelnemers zullen homologe chmi ondergaan met behulp van DVI van 3,2x10^3 pfspz van pfspz -uitdaging (NF54), die besmettelijke cryopreserveerde PF -sporozoïeten zijn.
|
|
Placebo-vergelijker: Deel B Hoofdcohort Normale zoutoplossingcontrolegroep
De blinde controlegroep (n = 6) van het hoofdcohort ontvangt normale zoutoplossing als placebo, ook door DVI.
Alle deelnemers aan het hoofdcohort gaan door een 3-dosis immunisatieregime van normale zoutoplossing toegediend op dagen 1, 6 en 29.
Twaalf weken na de derde immunisatiedosis zullen de belangrijkste deelnemers aan cohort homologe CHMI ondergaan met behulp van DVI van 3,2x10^3 pfspz van PfSpz Challenge (NF54).
|
Hoofdcohortdeelnemers zullen homologe chmi ondergaan met behulp van DVI van 3,2x10^3 pfspz van pfspz -uitdaging (NF54), die besmettelijke cryopreserveerde PF -sporozoïeten zijn.
De blinde controlegroep (n = 6) van het hoofdcohort ontvangt normale zoutoplossing als placebo, ook door DVI.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid van toediening van PFSPZ-LARC2-vaccin, met speciale aandacht voor de adequaatheid van verzwakking, in de intention-to-treat (ITT) -populatie: infectie
Tijdsspanne: 28 dagen na immunisatie
|
Aantal proefdeelnemers met bloedstasinfectie gedurende de eerste 28 dagen na immunisatie.
|
28 dagen na immunisatie
|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid van toediening van PFSPZ-LARC2-vaccin, met speciale aandacht voor de adequaatheid van verzwakking, in de intention-to-treat (ITT) -populatie: gerelateerde AE's
Tijdsspanne: 7 dagen na injectie van PFSPZ-LARC2-vaccin
|
Incidentie van ten minste mogelijk gerelateerde graad 3 heeft gevraagd bijwerkingen (AE) en graad 3 abnormale laboratoriumwaarden die optreden in de 7 dagen na injectie van PFSPZ-LARC2-vaccin.
|
7 dagen na injectie van PFSPZ-LARC2-vaccin
|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid van toediening van PFSPZ-LARC2-vaccin, met speciale aandacht voor de adequaatheid van verzwakking, in de intention-to-treat (ITT) -populatie: gerelateerde SAE's
Tijdsspanne: Tijd van eerste immunisatie tot het einde van de studie
|
Incidentie van gerelateerde ernstige bijwerkingen (SAES)
|
Tijd van eerste immunisatie tot het einde van de studie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Vaccin -werkzaamheid (VE) (1 minus de risicoverhouding) tegen homologe CHMI met PFSPZ -uitdaging (NF54) werd 12 weken na 3e immunisatie uitgevoerd in de gemodificeerde ITT (MITT) -populatie
Tijdsspanne: 21 dagen na chmi
|
Aandeel beschermde vrijwilligers na CHMI.
Bescherming wordt gedefinieerd als de afwezigheid van parasitemie in het perifere bloed gedurende +21 dagen na CHMI met PFSPZ-uitdaging (NF54) in vrijwilligers die PFSPZ-LARC2-vaccin ontvingen.
|
21 dagen na chmi
|
|
Humorale immuunreacties op PFCSP en hun relatie met VE.
Tijdsspanne: De dag vóór immunisatie tot 21 dagen na chmi
|
Antilichaamresponsen zoals gemeten door PFCSP ELISA.
|
De dag vóór immunisatie tot 21 dagen na chmi
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Peter Kremsner, MD, Universitätsklinikum Tübingen Institut für Tropenmedizin
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- DESPZL1
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .