Sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet mod kontrolleret human malariainfektion af PFSPZ-LARC2-vaccine hos malaria-naive voksne (LARC-Tu)

Dette er et første-i-human, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, enkeltcentre fase 1 klinisk forsøg i to dele med udførelsen af ​​del B-betinget på resultatet af del A.

I del A vil støtteberettigede sunde deltagere (n = 5) blive tilmeldt som en Sentinel-gruppe, der modtager en enkelt dosis på 2x105 PFSPZ af PFSPZ-LARC2-vaccine ved direkte venøs inokulation (DVI) på dag 1 og vil blive fulgt i 28 dage (til dag 29) for at identificere eventuelle gennembrudte infektioner. Hvis der ikke er nogen gennembrudte infektioner på dag 29, vil den vigtigste kohort (n = 24) gennemgå immunisering. Deltagere i Verum-gruppen (n = 18) af hovedkohorten vil også modtage 2x10^5 PFSPZ af PFSPZ-LARC2-vaccine pr. Immuniseringsdosis af DVI. Den blindede kontrolgruppe (n = 6) af hovedkohorten vil modtage normal saltvand som placebo, også af DVI. Alle deltagere i hovedkohorten vil gå videre gennem en 3-dosis immuniseringsregime med 2x10^5 PFSPZ af PFSPZ-LARC2-vaccine eller normal saltvand, der er administreret på dag 1, 6 og 29.

Deltagere i både Sentinel -gruppen og hovedkohorten vil blive fulgt op til parasitæmi og bivirkninger efter immunisering. Efter den første immunisering på dag 1 i Sentinel -gruppen udføres QPCR for at overvåge for P. falciparum blodfaseinfektioner dagligt fra dag 7 (dag +6) til dag 21 (dag +20) og derefter hver anden dag til dag 29 (dag +28), når terminalbehandling begynder. Tyk blodudstrygning (TBS) til overvågning af parasitæmi med blodfase ved mikroskopi vil blive lavet på de dage, hvor QPCR udføres og læses i realtid. TBS vil også blive udført, hver gang lægen efterforsker anmoder om en hurtig diagnostisk test (uanset grund).

Hvis parasitæmi med blodstadium ikke påvises i løbet af 28 dages opfølgning af Sentinel-gruppen, vil deltagerne blive behandlet formodentlig under direkte observation med en tre-dages regime af Atovaquone-Proguanil eller Artemether-Lumefantrine) for at forsikre malariafri status ved afslutningen af ​​deres deltagelse i retssagen.

Så snart den dag 29 QPCR fra Sentinel-frivillige er fast besluttet på at være negativ, kan de 24 deltagere i hovedkohorten modtage deres første immunisering med PFSPZ-LARC2-vaccine eller placebo. Efter en første immunisering på dag 1 modtager hovedkohorten en anden immunisering fem dage senere, på dag 6. QPCR-opfølgningen for den første immunisering begynder den næste dag (dag 7) og udføres dagligt fra dag 7 (dag +6) til dag 12 (dag +11), derefter hver anden dag til dag 22 (dag +21) og derefter uge derefter indtil fire uger efter den tredje immunisering, og bemærker, at chancen for gennembrud skal være meget reduceret efter den første og anden immunisering på grund af udviklingen af ​​udviklingen. TBS udføres samtidig som beskrevet ovenfor og læses i realtid.

Tolv uger efter den tredje immuniseringsdosis vil de 24 hovedkohortdeltagere gennemgå homolog CHMI ved hjælp af DVI på 3,2x103 PFSPZ af PFSPZ Challenge (NF54). Opfølgningen af ​​CHMI er beskrevet nedenfor.

Resultatet af CHMI vil afgøre, hvad der gøres for del B. Da målet er at opnå 100% beskyttelse mod homolog CHMI efter 12 uger (dette paralleller, hvad 2x10^5pfspz af PFSPZ-CVAC (chlorokin) opnået mod heterolog chmi ved hjælp Overvågningsudvalget (SMC) har anbefalet, at undersøgelsen skal fortsætte, undersøgelsen vil fortsætte til del B, hvor dosis af PFSPZ-LARC2-vaccine vil blive fordoblet til 4x10^5 PFSPZ. I andre henseender vil del B være den samme som del A, med en Sentinel -gruppe, der modtager en dosis, og de vigtigste kohort tre doser på dag 1, 6 og 29, og alle 24 deltagere fra den vigtigste kohort, der gennemgår CHMI 12 uger senere ved hjælp

Begrundelsen for del B er, at beskyttelse kan forbedres ved at bruge en højere dosis til immunisering. Denne dosis på 4x10^5 Pfspz er blevet administreret ved hjælp af den fuldt infektiøse, ikke-dæmpede PFSPZ af PFSPZ-CVAC til 158 voksne afrikanere og blev godt tolereret. Derudover er doser af fuldt svækket (bestrålet) Pfspz så høje som 2,7x10^6-6,75 gange højere end de 4x10^5 PFSPZ-dosis, der er foreslået her-blevet administreret til både malaria-naive og malaria-eksponerede voksne og blev godt tolereret. Således forventer vi ikke, at sikkerhedsspørgsmål er forbundet med denne dosis.

Definition af blodstadieparasitæmi under immuniseringsfasen: QPCR efter immunisering kan være kortvarigt positiv tidligt under opfølgningen ved at detektere cirkulerende parasitnukleinsyrer frigivet fra inficerede hepatocytter, selvom der ikke er nogen levedygtige parasitter frigivet i blodet. Således vil et tidligt positivt QPCR -signal ikke blive betragtet som en indikation af tilstedeværelsen af ​​blodstadieparasitinfektion. Tværtimod kræver forsøget et QPCR-signal, der krydser en forudbestemt tærskel på 1x10^2 parasitter/ml på et QPCR-resultat og derefter registrerer en mindst 4 gange højere værdi på et efterfølgende resultat efter mindst 48 timer for at blive anerkendt som fiasko i genetisk nærhed af PFSPZ-LARC2-vaccinen. Dette tælles som blodfaseinfektion, uanset om deltageren oplever symptomer eller ej. En positiv TBS vil også blive betragtet som en indikation af parasitinfektion i blodfasen.

I tilfælde af blodfaseinfektion under immuniseringsfase: Hvis QPCR -tærsklen for blodfaseinfektion er opfyldt hos nogen deltagere, eller en TBS er positiv, vil de blive behandlet. SMC og de kliniske og IND -sponsorer vil blive indkaldt. SMC, klinisk sponsor og IND -sponsor vil beslutte fortsættelsen af ​​undersøgelsesdeltageren med immunisering og/eller CHMI -procedurer samt om fortsættelsen af ​​den samlede undersøgelse.

Yderligere sikkerhedsevalueringer: Selvom blodfaseinfektion er det primære fokus for sikkerhedsevalueringen, registreres bivirkninger. Anmodet om lokale AE'er følges i syv dage efter hver immunisering, anmodet om systemiske AE'er vil blive fulgt af den første vaccination indtil 28 dage efter den sidste immunisering, og uopfordrede AE'er vil også blive fulgt af den første vaccination indtil 28 dage efter den sidste immunisering. Derudover vil laboratorietest (komplet blodantal, kreatinin, aspartataminotransferase) blive udført før hver af de tre immuniseringer og i opfølgningsperioden for at vurdere laboratorieafvik. Endelig, på dagen for PFSPZ Challenge Administration for CHMI, der anmodes om lokale AE'er, følges i syv dage, anmodet om systemiske AE'er vil blive fulgt i syv dage, og uopfordrede AE'er overvåges gennem dag +21 for at vurdere tolerabiliteten af ​​ethvert parasitemier, der udvikler sig i udfordrede forskningsdeltagere. Derudover overvåges der i perioden med enhver antimalariel behandling og fortsætter i tre dage efter den sidste behandlingsdag, at der bliver anmodet om systemiske bivirkninger. Alvorlige bivirkninger (SAE'er) og medicinsk-besøgte bivirkninger (MAAE'er) vil blive fulgt under hele undersøgelsen.

CHMI og sidste undersøgelsesbesøg: Opfølgningen for CHMI i hovedgrupperne vil være i 21 dage, med daglige QPCR og TBS udført fra CHMI dag +6 til dag +21 (svarer til CHMI dag 7 til CHMI dag 22). De, der udvikler parasitæmi ved qPCR eller TBS, behandles under direkte observation med et tre-dages regime af atovaquone-proguanil eller artemether-lumefantrine. Enhver deltager, der stadig er negativ på CHMI Day +21, behandles under direkte observation som en sikkerhedsforanstaltning på CHMI Day +21, Day +22 og Day +23, med det sidste personlige studiebesøg på dag CHMI +23 (svarer til CHMI DAG 24). Hvis QPCR er positiv på dag +23, vil den daglige QPCR imidlertid fortsætte, indtil der har været to på hinanden følgende negative dage. Der vil være et yderligere undersøgelsesinterview seks måneder efter sidste immunisering i alle grupper, som kan ske via telefonopkald, for at sikre, at alle deltagere forbliver i godt helbred.

Definition af parasitæmi i udfordringsfasen: Parasitæmi efter CHMI er defineret som et QPCR -resultat over 1x10^2 parasitter/ml efter CHMI med PFSPZ -udfordring eller en positiv TBS.