Безопасность, переносимость и эффективность против контролируемой инфекции малярии человека вакцины PFSPZ-LARC2 у взрослых на малярии, на которых (LARC-Tu)

Это первое в себе рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, одноцентровое клиническое исследование фазы 1 в двух частях, с характеристиками части B в результате части A.

В части A подходящие здоровые участники (n = 5) будут зачислены в качестве стражейной группы, которая получает одну дозу 2x105 PFSPZ вакцины PFSPZ-Larc2 путем прямой венозной инокуляции (DVI) в день 1 и будет соблюдать в течение 28 дней (до 29-х) для определения прорыва инфекций. Если к 29 -м прорывным инфекциям нет, основная когорта (n = 24) будет подвергаться иммунизации. Участники группы Verum (n = 18) основной когорты также получат 2x10^5 PFSPZ вакцины PFSPZ-LARC2 на дозу иммунизации с помощью DVI. Блезненная контрольная группа (n = 6) основной когорты получит нормальный физиологический раствор в качестве плацебо, также от DVI. Все участники основной когорты будут проходить через режим иммунизации 3 дозы с 2x10^5 PFSPZ вакцины PFSPZ-LARC2 или нормального физиологического раствора, вводимого в дни 1, 6 и 29.

Участники как Sentinel Group, так и основной когорты будут следить за паразитемией и нежелательными событиями после иммунизации. После первой иммунизации в 1 -й день в группе Стражи, будет выполнена КПЦР для мониторинга инфекций стадии крови P. falciparum ежедневно с 7 -го дня (день +6) до 21 -го дня (день +20), а затем через день до 29 (день +28), когда начинается терминальное лечение. Толстые мазки крови (TBS) для мониторинга паразитемии стадии крови с помощью микроскопии будут сделаны в те дни, когда QPCR выполняется и читается в режиме реального времени. TBS также будет выполняться всякий раз, когда следователь врача запрашивает быстрый диагностический тест (по какой -либо причине).

Если паразитемия стадии крови не будет обнаружена в течение 28 дней наблюдения за группой Sentinel, участники будут преобразоваться, предположительно под прямым наблюдением с трехдневным режимом атовакона-прогика или арттеметер-ламефантрина), чтобы обеспечить статус без малярии в конце их участия в суде.

Как только день 29 QPCR добровольцев Sentinel определяется как отрицательный, 24 участника основной когорты могут получить свою первую иммунизацию с вакциной PFSPZ-Larc2 или плацебо. После первой иммунизации в 1 -й день основная когорта получит вторую иммунизацию через пять дней, на 6 -й день. Последующее наблюдение за QPCR для первой иммунизации начинается на следующий день (день 7) и будет проводиться ежедневно с 7-го дня (день +6) до 12-го дня (день +11), затем через день 22 (день +21), а затем неделю после этого до четырех недель после третьей иммунизации, отмечая, что вероятность прорыва должна быть значительно уменьшена после первой и второй непосредственной иммунизации. TBS будет выполняться одновременно, как описано выше, и читать в режиме реального времени.

Через двенадцать недель после третьей дозы иммунизации 24 основных участников когорты будут подвергаться гомологичным CHMI, используя DVI 3,2x103 PFSPZ Challenge (NF54). Последующее наблюдение для CHMI описано ниже.

The outcome of CHMI will determine what is done for Part B. As the goal is to achieve 100% protection against homologous CHMI at 12 weeks (this parallels what 2x10^5PfSPZ of PfSPZ-CVac (chloroquine) achieved against heterologous CHMI using the same dose of PfSPZ), if any vaccinee in Part A develops Pf parasitemia following CHMI, and if the safety monitoring committee (SMC) рекомендовал продолжить исследование, исследование будет продолжаться до части B, в которой доза вакцины PFSPZ-LARC2 будет удвоена до 4x10^5 PFSPZ. В других отношениях, часть B будет такой же, как и часть A, с группой Sentinel, получившей одну дозу, и основная когорта три дозы в дни 1, 6 и 29 и все 24 участника из основной когорты, перенесшей CHMI через 12 недель, используя стандартный DVI 3,2x10^3 PFSPZ вызова PFSPZ (NF54), как в части A.

Обоснование части B заключается в том, что защита может быть улучшена с помощью более высокой дозы для иммунизации. Эта доза 4x10^5 PFSPZ была введена с использованием полностью инфекционного, неразличенного PFSPZ PFSPZ-CVAC до 158 взрослых африканцев и хорошо переносилась. Более того, дозы полностью ослабленного (облученного) PFSPZ до 2,7x10^6-6,75 раза выше, чем доза 4x10^5 PFSPZ, предложенную здесь-были введены как к взрослым, подвергнутым малярии, и были хорошо терпеливы. Таким образом, мы не ожидаем, что проблемы безопасности будут связаны с этой дозой.

Определение паразитемии стадии крови во время фазы иммунизации: КПЦР после иммунизации может быть временно положительным на раннем этапе во время наблюдения, обнаружив циркулирующие паразитовые нуклеиновые кислоты, высвобождаемые из инфицированных гепатоцитов, даже если в кровь нет жизнеспособных паразитов. Таким образом, ранний положительный сигнал КПЦР не будет рассматриваться как показатель присутствия паразитной инфекции стадии крови. Скорее, исследование потребует сигнала QPCR, который пересекает заранее определенный порог 1x10^2 паразитов/мл в одном результате КПЦР, а затем регистрирует ат-минимум в 4 раза выше в последующем результате после не менее 48 часов, которая будет распознана в качестве неудачи при генетическом ослаблении PFSPZ-Larc2. Это будет считаться инфекцией стадии крови, независимо от того, испытывает ли участник симптомы. Положительный TBS также будет считаться признаком паразитов -инфекции стадии крови.

В случае инфекции стадии крови во время фазы иммунизации: если порог КПЦР для инфекции стадии крови встречается у любых участников, или TBS положительна, они будут лечиться. Спонсоры SMC и Clinical и Ind будут созваны. SMC, клинический спонсор и спонсор IND примут решение о продолжении участника исследования с помощью иммунизации и/или процедур CHMI, а также о продолжении общего исследования.

Дополнительные оценки безопасности: хотя инфекция стадии крови является основным направлением оценки безопасности, будут зарегистрированы неблагоприятные события. Запрашиваемые местные AE будут следовать в течение семи дней после каждой иммунизации, запрашиваемые системные AE будут следить за первой вакцинацией до 28 дней после последней иммунизации, и нежелательные AE также будут следить за первой вакцинацией до 28 дней после последней иммунизации. Кроме того, лабораторные испытания (полное количество крови, креатинин, аспартат-аминотрансфераза) будут проходить до каждой из трех иммунизаций и в течение периода наблюдения для оценки лабораторных аномалий. Наконец, в день администрирования PFSPZ Challenge для CHMI, запрашиваемого местными AES, будут соблюдаться в течение семи дней, в течение семи дней будут следить системные AES, а незапрошенные AE контролируются в течение дня +21, чтобы оценить переносимость любых паразитеми, которые развиваются в вызове участников исследований. Кроме того, в течение периода любого противомалярийного лечения и продолжения в течение трех дней после последнего дня лечения будут контролироваться системные побочные эффекты. Серьезные нежелательные явления (SAE) и побочные эффекты с медицинской точки зрения (MAAES) будут соблюдаться на протяжении всего исследования.

CHMI и последнее посещение исследования: последующее наблюдение за CHMI в основных группах будет проходить в течение 21 дня, причем ежедневные QPCR и TBS выполняются с CHMI Day +6 до дня +21 (соответствует 7-м дню CHMI до 22-го дня CHMI). Те, кто развивается паразитемия с помощью QPCR или TBS, будут обрабатываться при прямых наблюдениях с трехдневным режимом атовакона-прогуанила или Artemether-Lumefantrine. Любой участник, все еще отрицательный в День CHMI +21, будет рассматриваться при прямом наблюдении в качестве меры предосторожности в день CHMI +21, день +22 и день +23, с последним личным посещением в день CHMI +23 (соответствует 24-м дню CHMI). Однако, если QPCR положительна в день +23, ежедневная QPCR будет продолжаться до тех пор, пока не будет два последовательных отрицательных дня. Будет еще одно дополнительное исследовательское интервью через шесть месяцев после последней иммунизации во всех группах, что может быть сделано по телефону, чтобы убедиться, что все участники остаются в хорошем состоянии.

Определение паразитемии на этапе задачи: паразитемия после CHMI определяется как один результат QPCR выше 1x10^2 паразитов/мл после ChMI с вызовом PFSPZ или положительным TBS.