Bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność wobec kontrolowanej zakażenia ludzkiej malarii szczepionki PFSPZ-LARC2 u dorosłych nieleczonych (LARC-Tu)

Jest to pierwsze w ludziach, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, jednoosentowe badanie kliniczne fazy 1 w dwóch częściach, z wydajnością części B warunkowania w wyniku części A.

W części A kwalifikujący się zdrowi uczestnicy (n = 5) zostaną włączeni jako grupa wartownicza, która otrzyma pojedynczą dawkę 2x105 PFSPZ szczepionki PFSPZ-LARC2 przez bezpośrednie zaszczepienie żylnej (DVI) w dniu 1 i będzie obserwowana przez 28 dni (do 29) w celu zidentyfikowania wszelkich przełomowych zakażeń. Jeśli do 29 dnia nie ma przełomowych infekcji, główna grupa (n = 24) ulegnie immunizacji. Uczestnicy grupy Verum (n = 18) głównej kohorty otrzymają również 2x10^5 PFSPZ szczepionki PFSPZ-LARC2 na dawkę szczepień przez DVI. Zaślepiona grupa kontrolna (n = 6) głównej kohorty otrzyma normalną sól fizjologiczną jako placebo, również przez DVI. Wszyscy uczestnicy głównej grupy będą postępować poprzez 3-dawkową immunizację z 2x10^5 PFSPZ szczepionki szczepionki PFSPZ-LARC2 lub normalnej soli fizjologicznej podawanej w dniach 1, 6 i 29.

Uczestnicy zarówno grupy Sentinel, jak i głównej kohorty będą śledzić parasitemię i zdarzenia niepożądane po szczepieniu. Po pierwszej szczepieniu w dniu 1 w grupie Sentinel, QPCR zostanie wykonane w celu monitorowania infekcji stadium krwi P. falciparum codziennie od 7 dnia (dzień +6) do 21 (dzień +20), a następnie co drugi dzień na 29 (dzień +28), gdy rozpoczyna się terminalne leczenie. Grube rozmazy krwi (TBS) w celu monitorowania pasożytniczego etapu krwi za pomocą mikroskopii zostaną wykonane w dniach, w których QPCR jest wykonywane i czytane w czasie rzeczywistym. TBS będzie również wykonywany za każdym razem, gdy lekarz badacz poprosi o szybki test diagnostyczny (z jakiegokolwiek powodu).

Jeżeli parasitemia stadium krwi nie zostanie wykryta podczas 28 dni obserwacji grupy Sentinel, uczestnicy będą leczeni przypuszczalnie w bezpośrednim obserwacji z trzydniowym schematem atovaquonu-proguanilu lub Artemether-Lumefantryny), aby zapewnić status bez malarii pod koniec ich udziału w badaniu.

Gdy tylko dzień 29 QPCR wolontariuszy Sentinel jest uważany za negatywny, 24 uczestników głównej grupy mogą otrzymać pierwszą szczepień szczepionką szczepionką PFSPZ-LARC2 lub placebo. Po pierwszej szczepieniu w dniu 1 główna grupa otrzyma drugą immunizację pięć dni później, w dniu 6. Kontynuacja QPCR dla pierwszej szczepień rozpoczyna się następnego dnia (dzień 7) i będzie wykonywany codziennie od 7 dnia (dzień +6) do dnia 12 (dzień +11), a następnie co drugi dzień do 22 (dzień +21), a następnie tygodniowo do czterech tygodni po trzeciej szczepieniu, zauważając, że szansa na przełom powinna być znacznie zmniejszona po pierwszym i drugim szczepieniu. TBS będą wykonywane jednocześnie, jak opisano powyżej i odczytane w czasie rzeczywistym.

Dwanaście tygodni po trzeciej dawce immunizacji 24 głównych uczestników kohorty przejdą homologiczne CHMI przy użyciu DVI 3,2x103 PFSPZ PFSPZ Challenge (NF54). Kontynuacja CHMI opisano poniżej.

Wynik CHMI określi, co jest wykonane dla części B. jako celem jest osiągnięcie 100% ochrony przed homologicznym CHMI po 12 tygodniach (ta paralets co 2x10^5pfSpz PFSPZ-CVAC (chlorochina) osiągnięte przeciwko heterologicznej CHMI za pomocą tej samej dawki pfSpz), jeśli jakakolwiek prąd prądu PF PAS PAMITEMIAS WIĘCEJ SEGATYCZNEJ, a SETOSING CHMI za pomocą tej samej dawki PFSPZ). (SMC) zalecił kontynuowanie badania, badanie przejdzie do części B, w której dawka szczepionki szczepionki PFSPZ-LARC2 zostanie podwojona do 4x10^5 PFSPZ. Pod innymi względami część B będzie taka sama jak część A, z grupą Sentinel otrzymującą jedną dawkę, a główną kohorta trzy dawki w dniach 1, 6 i 29 oraz wszystkich 24 uczestnikach z głównej kohorty poddanej CHMI 12 tygodni później przy użyciu standardowego DVI 3,2x10^3 pfspz PFSPZ Challenge (NF54), ponieważ w części A.

Uzasadnieniem części B jest to, że ochrona można poprawić, stosując wyższą dawkę do szczepienia. Ta dawka 4x10^5 PFSPZ podano przy użyciu w pełni zakaźnego, nieattewencyjnego PFSPZ PFSPZ-CVAC do 158 dorosłych Afrykanów i była dobrze tolerowana. Ponadto dawki w pełni osłabionego (napromieniowane) PFSPZ o wysokie 2,7 x10^6-6,75-krotnie wyższe niż dawka 4x10^5 PFSPZ zaproponowana tutaj-podawano zarówno dorosłym nieleczonym malarii, jak i eksponowanym na malarię i były dobrze tolerowane. Dlatego nie oczekujemy, że problemy bezpieczeństwa będą powiązane z tą dawką.

Definicja pasożytnictwa w stadium krwi podczas fazy immunizacji: QPCR po immunizacji może być przejściowo pozytywna wcześnie podczas obserwacji poprzez wykrywanie krążących kwasów pasożytów uwalnianych z zakażonych hepatocytów, nawet jeśli nie ma żadnych opłacalnych pasożytów uwalnianych do krwi. Zatem wczesny dodatni sygnał QPCR nie będzie uważany za wskazanie obecności zakażenia pasożytem stadium krwi. Zamiast tego badanie będzie wymagało sygnału QPCR, który przekroczy wcześniej określony próg pasożytów 1x10^2 na jeden wynik QPCR, a następnie rejestruje AT-minimum 4-krotnie wyższą wartość w kolejnym wyniku po co najmniej 48 godzinach rozpoznania jako niepowodzenie w genetycznym tłumieniu pfSpz-LARC2. Zostanie to liczone jako infekcja stadium krwi, niezależnie od tego, czy uczestnik doświadcza objawów. Pozytywne TBS będzie również uważane za wskazanie zakażenia pasożytem stadium krwi.

W przypadku zakażenia stadium krwi podczas fazy immunizacji: Jeśli próg QPCR dla zakażenia stadium krwi jest spełniony u wszystkich uczestników lub TBS jest dodatni, zostaną one leczone. SMC oraz sponsorzy kliniczni i IND zostaną zwołani. SMC, sponsor kliniczny i sponsor IND zdecydują o kontynuacji uczestnika badania z procedurami immunizacji i/lub CHMI, a także na kontynuację ogólnego badania.

Dodatkowe oceny bezpieczeństwa: Chociaż zakażenie stadium krwi jest głównym celem oceny bezpieczeństwa, zostaną rejestrowane zdarzenia niepożądane. Poszukiwane lokalne AE będą obserwowane przez siedem dni po każdej szczepieniu, proszone systemowe AE będą przestrzegane od pierwszego szczepienia do 28 dni po ostatniej szczepieniu, a nieoczekiwane AE będą również przestrzegane od pierwszego szczepienia do 28 dni po ostatniej szczepieniu. Ponadto testy laboratoryjne (pełna liczba krwi, kreatynina, aminotransferaza asparaginianowa) zostaną wykonane przed każdą z trzech szczepień i podczas okresu obserwacji w celu oceny nieprawidłowości laboratoryjnych. Wreszcie, w dniu administracji PFSPZ Challenge dla CHMI poproszonych lokalnych AE będzie obserwowane przez siedem dni, proszone systemy AE systemowe będą obserwowane przez siedem dni, a niezamówione AE będą monitorowane w dniu +21, aby ocenić tolerancję wszelkich pasożytnic, które rozwijają się w zakwestionowanych uczestnikach badań. Ponadto, w okresie jakiegokolwiek leczenia przeciwmalarycznego i kontynuowania przez trzy dni po ostatnim dniu leczenia, będą monitorowane proszone systemowe zdarzenia niepożądane. W badaniu będą przestrzegane poważne zdarzenia niepożądane (SAE) i zdarzenia niepożądane medyczne (MAAES).

CHMI i ostatnia wizyta w badaniu: Kontynuacja CHMI w głównych grupach będzie trwać 21 dni, z codziennym QPCR i TBS wykonywanym od CHMI Day +6 do dnia +21 (odpowiada CHMI 7 do dnia 22 CHMI). Osoby rozwijające parasitemię przez QPCR lub TBS będą leczone podczas bezpośredniej obserwacji trzydniowym schematem atovaquonu-proguanilu lub artemeterem-lumefantryny. Każdy uczestnik nadal negatywny w dniu CHMI +21 będzie traktowany podczas bezpośredniej obserwacji jako środki ostrożności w Dniu CHMI +21, dniu +22 i dzień +23, z ostatnią osobistą wizytą w badaniu w dniu CHMI +23 (odpowiada Dzień 24 CHMI 24). Jeśli jednak QPCR jest dodatni w dniu +23, codziennie QPCR będzie kontynuowany, dopóki nie nastąpi dwa kolejne negatywne dni. Odbędzie się jeden dodatkowy wywiad z badaniem sześć miesięcy po ostatniej szczepieniu we wszystkich grupach, które można przeprowadzić przez telefon, aby upewnić się, że wszyscy uczestnicy pozostaną w dobrym zdrowiu.

Definicja pasożytnictwa podczas fazy wyzwania: Parasitemia po CHMI jest zdefiniowana jako jeden wynik QPCR powyżej 1x10^2 pasożyty/ml po CHMI z wyzwaniem PFSPZ lub dodatnim TBS.